1 中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)及發(fā)展沿革

我國自 20 世紀(jì) 80 年代就開始倡導(dǎo)中藥配方顆粒的研究。2001 年，國家藥品監(jiān)督管理局頒布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，開始將“顆粒性飲片”正式命名為“中藥配方顆粒”，并納入到中藥飲片管理范疇，實施批準(zhǔn)文號管理。此后至今，中藥配方顆粒的管理一直處于試點狀態(tài)。 2015 年 12 月 24 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《中藥配方顆粒管理辦法( 征求意見稿 ) 》，提出中藥生產(chǎn)企業(yè)只需經(jīng)過所在地的省級食藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，并在企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)范圍內(nèi)增加中藥配方顆粒，再按照《中藥配方顆粒備案管理實施細(xì)則》的要求，向所在地省級食藥監(jiān)部門提交備案資料后即可生產(chǎn)。 2016 年 2 月 26 日，國務(wù)院又印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要 ( 2016—2030 年 )》，明確將中藥配方顆粒納入國家中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃。表 1 列出了中藥配方顆粒的相關(guān)政策法規(guī)。

表 1  中藥配方顆粒的相關(guān)政策法規(guī)

2  國內(nèi)中藥配方顆粒的發(fā)展概況

2.1 中藥配方顆粒的初探研究

20 世紀(jì) 20 年代，上海市粹華藥廠就已對近百種常用中藥作過單味提取，然后在臨床上配伍應(yīng)用。20 世紀(jì) 50 年代，廣東省的星群制藥廠和江西省的培康藥房創(chuàng)新使用煎煮的單味中藥水劑代替中藥飲片，LX好、服用方便，深受群眾歡迎。20 世紀(jì) 70 年代，周異群等率領(lǐng)團隊對單味藥材煎煮液進(jìn)行混合，研究了 101 種中藥飲片單煎與合煎的工藝。1984 年，上海中藥廠的張志偉工程師提出了從中藥湯劑到配方顆粒改革的設(shè)想。此后的十幾年間，在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，圍繞中藥配方顆粒的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及單煎、共煎的臨床LX對比進(jìn)行了廣泛研究。

2.2 中藥配方顆粒的快速發(fā)展

2001 年，國家藥品監(jiān)督管理局頒布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，并S次批準(zhǔn)了廣東一方、江陰天江 2 個試點生產(chǎn)企業(yè)，之后先后增加了北京康仁堂( 紅日藥業(yè) )、華潤三九、四川新綠色和廣西培力藥業(yè)作為試點生產(chǎn)企業(yè)( 表 2 )。2005 年國家食品藥品監(jiān)督管理局成立配方顆粒小組，并于 2008 年對各試點單位進(jìn)行調(diào)查研究。2009—2014 年，經(jīng)過專家多次工藝標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)討論，國家藥典委員會建立了多味藥的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥配方顆粒的發(fā)展在探索中前進(jìn)，2016 年 8 月 5 日國家藥典委員會發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求( 征求意見稿 )》，提出了標(biāo)準(zhǔn)湯劑的概念，對于規(guī)范配方顆粒生產(chǎn)，促進(jìn)配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升具有重要意義。

表2 6家中藥配方顆粒試點企業(yè)的情況

3 中藥配方顆粒存在的問題

3.1 中藥飲片質(zhì)量和規(guī)格問題

中藥配方顆粒以中藥飲片為原料，經(jīng)適宜的工藝制備而成，因此中藥飲片的質(zhì)量和規(guī)格直接影響配方顆粒的生產(chǎn)和質(zhì)量。中藥材“一藥多源”現(xiàn)象普遍存在，地域不同導(dǎo)致原料藥存在質(zhì)量差異。藥材在基原種類、生長條件、YY部位、加工炮制等方面影響中藥飲片質(zhì)量和規(guī)格，而飲片大小、規(guī)格、投料方式等影響出膏率、轉(zhuǎn)移率及顆粒成品量。飲片切制規(guī)格的不同導(dǎo)致有效成分提取率不一致，如飲片厚薄有差異，厚片在提取過程中可能存在提取不完全的情況。不同批次飲片的炮制方法影響飲片投料，批間缺乏一致性及投料飲片不具有代表性，使飲片成分含量差異大，也影響配方顆粒的質(zhì)量。

3.2 生產(chǎn)工藝與設(shè)備的影響

中藥配方顆粒的提取工藝基本為水提，影響了中藥飲片里難溶性成分的利用，制約了難溶性藥物制成中藥配方顆粒的應(yīng)用。此外，后續(xù)加工中的離心、濃縮、干燥、制粒、包裝等操作過程均會不同程度地影響中藥配方顆粒的質(zhì)量，如濃縮的溫度、時間、壓力，干燥的方式、溫度、時間等不一致引起制劑成分的變化。制藥設(shè)備缺乏統(tǒng)一的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，即使使用同一種設(shè)備，不同廠家的制備工藝參數(shù)也不一致。在生產(chǎn)過程中尚無統(tǒng)一的方法、設(shè)備、工藝參數(shù)和操作規(guī)程，過程控制方法的研究和應(yīng)用還比較薄弱，這些現(xiàn)象均導(dǎo)致了配方顆粒批間一致性和質(zhì)量均一性的問題。

3.3 缺乏統(tǒng)一的國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

由于藥材來源、飲片炮制、生產(chǎn)環(huán)節(jié)、技術(shù)水平等方面的制約，中藥配方顆粒尚未形成統(tǒng)一的國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前，生產(chǎn)企業(yè)多依據(jù)自身的條件以及以往的生產(chǎn)經(jīng)驗探索生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用的工藝流程及工藝參數(shù)存在差異，引起不同廠家的產(chǎn)品質(zhì)量存在一定差異，Z終影響臨床藥效的穩(wěn)定性。

4 促進(jìn)中藥配方顆粒發(fā)展的策略與措施

4.1 建立原料藥及飲片標(biāo)準(zhǔn)

在建立原料藥材標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)在符合ZG藥典的基礎(chǔ)上對原料藥材進(jìn)行溯源，明確其種植基地、培育方法及采收季節(jié)，規(guī)定藥材混批投料方法，保證批次間均一性。制定中藥材主產(chǎn)區(qū)種植區(qū)域規(guī)劃，加強道地藥材良種繁育基地和規(guī)范化種植養(yǎng)殖基地建設(shè)，制定中藥材種植養(yǎng)殖、采集、貯藏技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，以推進(jìn)中藥材規(guī)范化種植養(yǎng)殖，完善中藥材及中藥飲片儲備。同時采用一測多評技術(shù) ( 利用中藥有效成分內(nèi)在的函數(shù)關(guān)系和比例關(guān)系，采用只測定一個成分，同時獲得多個成分同步測定的計算結(jié)果 ) 對中藥材及其飲片進(jìn)行質(zhì)量評價。建立具有飲片特色的“飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物”，將炮制前后物質(zhì)基礎(chǔ)以及藥性、藥效機制、藥動學(xué)等的研究成果為提高飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。

4.2 中藥配方顆粒的精細(xì)化生產(chǎn)工藝

中藥配方顆粒的精細(xì)化生產(chǎn)，應(yīng)注重提取、分離純化、濃縮、干燥、制粒、包裝等工藝的研究，結(jié)合具體的飲片品種、性質(zhì)及用途，選擇合適的提取溶劑和提取方法。若含揮發(fā)性藥材，可采用新型實用的設(shè)備，如伍振峰等研究的一種揮發(fā)油多效分離裝置，具有得油率高、轉(zhuǎn)移率高、乳化少、油水分離效果好、能耗低等優(yōu)點。對于濃縮、干燥、制粒及包裝環(huán)節(jié)，應(yīng)結(jié)合制劑物理性質(zhì)優(yōu)選濃縮、干燥及制粒方法，改良包裝，同時采用均勻設(shè)計、正交設(shè)計、響應(yīng)面法等優(yōu)化工藝參數(shù)，創(chuàng)新并完善生產(chǎn)工藝，多方位、多角度地研究中藥配方顆粒的精細(xì)化生產(chǎn)工藝。

4.3 中藥配方顆粒的精細(xì)化管理研究

企業(yè)對中藥配方顆粒的精細(xì)化管理研究是將中藥配方顆粒的生產(chǎn)過程進(jìn)行逐步細(xì)化，實現(xiàn)藥材標(biāo)準(zhǔn)化、工藝規(guī)范化、生產(chǎn)智能化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、包裝規(guī)格化和存儲信息化。在藥材前處理、提取、分離、濃縮、干燥、成型等工藝環(huán)節(jié)，要確定其工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系，制定工藝的關(guān)鍵質(zhì)控點，規(guī)范生產(chǎn)工藝，同時通過計算機網(wǎng)絡(luò)及近紅外技術(shù)對生產(chǎn)過程進(jìn)行全面監(jiān)控與智能化檢測。通過中藥配方顆粒生產(chǎn)的精細(xì)操作，期望提高整體效益，構(gòu)建科學(xué)管理體系，實現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。

4.4 建立設(shè)備自動化智能化體系

中藥配方顆粒設(shè)備的自動化和智能化水平還較低，從原藥材或飲片到中藥配方顆粒缺乏成套設(shè)備，嚴(yán)重制約著中藥配方顆粒的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。2015 年 5 月國務(wù)院印發(fā)的部署全面推進(jìn)實施制造強國戰(zhàn)略文件《ZG制造 2025》及 2016 年 2 月 26 日國務(wù)院印發(fā)的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要 (2016—2030 年 ) 》都要求，為全面提高中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平，推進(jìn)中藥工業(yè)數(shù)字化、網(wǎng)絡(luò)化、智能化建設(shè)，要加強技術(shù)集成和工藝創(chuàng)新，提升中藥裝備制造。必須要開發(fā)一批中藥制造機械與設(shè)備，提高中藥制造業(yè)技術(shù)水平與規(guī)模效益，實施中藥綠色制造工程，嚴(yán)格執(zhí)行《中藥類制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》 (GB 21906-2008)，建立中藥綠色制造體系。在研發(fā)設(shè)備的同時應(yīng)盡量避免主藥指標(biāo)性成分的損失和破壞，Zda限度地保留中藥有效成分，制造出具備GX、節(jié)能、生產(chǎn)自動化和智能化、適應(yīng)大生產(chǎn)等特征的專用型設(shè)備。

4.5 健全質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)體系

目前我國中藥配方顆粒缺乏符合行業(yè)生產(chǎn)的統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其制備工藝千差萬別，產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)從原料藥材標(biāo)準(zhǔn)化、飲片標(biāo)準(zhǔn)化、中間體標(biāo)準(zhǔn)化、成品標(biāo)準(zhǔn)化研究入手，使生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)化、技術(shù)規(guī)程規(guī)范化、臨床用藥極ng準(zhǔn)化，建立起中醫(yī)藥“整體觀”標(biāo)準(zhǔn)模式，以保證不同廠家、不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一性和臨床用藥的安全有效性。在原料藥材標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，要根據(jù)現(xiàn)行版ZG藥典中飲片的相關(guān)要求及炮制通則的規(guī)定，建立飲片的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制體系；以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為參照標(biāo)準(zhǔn)，通過出膏率、轉(zhuǎn)移率、含量及指紋圖譜或特征圖譜等指標(biāo)，建立中間體的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制體系。如代云桃等以金銀花為例建立了標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量評價方法。結(jié)果表明，以出膏率、轉(zhuǎn)移率為參考指標(biāo)，金銀花標(biāo)準(zhǔn)煎液質(zhì)量均一性良好。成品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立與藥效相關(guān)的活性成分或指標(biāo)成分的含量測定項，采用指紋圖譜及生物活性評價等方法來進(jìn)行整體質(zhì)量評價。馬露等以厚樸干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠為例，探討了厚樸配方顆粒的藥效學(xué)評價方法。結(jié)果顯示，厚樸配方顆粒與傳統(tǒng)水煎劑的藥效作用相近，初步建立了客觀評價單味配方顆粒藥效學(xué)的方法。

4.6 加大政策支持與基礎(chǔ)研究

中藥配方顆粒的獨特優(yōu)勢能夠彌補傳統(tǒng)飲片的不足，市場潛力巨大。因此，國家需要加大政策支持與資金投入力度，集成國家相關(guān)計劃支持中藥配方顆粒的創(chuàng)新發(fā)展，促進(jìn)中藥配方顆粒品種和使用形式的推陳出新，擴大中藥配方顆粒的市場需求。在政策上，應(yīng)盡快結(jié)束中藥配方顆粒的SY狀態(tài)，給中藥配方顆粒以正式的、合法的地位，以便于推廣應(yīng)用和促進(jìn)中藥配方顆粒的產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為其向科學(xué)化、產(chǎn)業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化方向發(fā)展提供有力的政策支持。在基礎(chǔ)研究上，借助國家對中醫(yī)藥的扶持，加大對原生藥材基源地、炮制工藝等技術(shù)的研究，建立種植、炮制、制備、成品等一體化產(chǎn)業(yè)鏈，以統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，保證成品性質(zhì)、規(guī)格和藥效的統(tǒng)一，保障臨床用藥安全有效，促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)健康、穩(wěn)步發(fā)展。

4.7 加強交流與技術(shù)合作

我國的中藥配方顆粒發(fā)展較晚，各項生產(chǎn)、制備、檢測的技術(shù)都比較落后，需要加強國際交流，學(xué)習(xí)借鑒先進(jìn)的技術(shù)。日本漢方藥顆粒劑制藥在解決等量性和等效性問題上，有其獨特的優(yōu)勢；我們要借鑒其研究成果與技術(shù)優(yōu)勢，提高成品的質(zhì)量水平，提高國際化競爭力。ZG臺灣地區(qū)采取配方顆粒配合單味配方顆粒的模式，對中藥配方顆粒進(jìn)行改進(jìn)，取得了較好的成效；借鑒這樣的中藥顆粒劑發(fā)展經(jīng)驗，有利于創(chuàng)新制劑發(fā)展模式。在技術(shù)領(lǐng)域，應(yīng)對中藥提取、分離、濃縮、干燥、制粒等工藝技術(shù)進(jìn)行集成創(chuàng)新；在對傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗繼承的基礎(chǔ)上，借鑒現(xiàn)代工藝技術(shù)、信息技術(shù)和質(zhì)量控制技術(shù)，進(jìn)行炮制工藝與設(shè)備的現(xiàn)代化研究。中藥配方顆粒的研發(fā)單位和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強國際交流與技術(shù)合作，提高中藥配方顆粒品質(zhì)，為中藥配方顆粒的健康發(fā)展提供新的研究技術(shù)平臺。

5 結(jié)語與展望

中藥配方顆粒能夠克服傳統(tǒng)煎劑的缺點，便于調(diào)配，服用方便，易于管理與儲運，體現(xiàn)了我國中醫(yī)藥的特色和對中醫(yī)藥傳統(tǒng)文化的繼承與發(fā)展。中藥配方顆粒在原料藥材炮制加工、提取制備、制劑成型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等各環(huán)節(jié)還有許多研究工作要做，應(yīng)以傳統(tǒng)經(jīng)典方配方顆粒為依據(jù)，深入研究中藥單煎與共煎的差異性，探討中藥配方顆粒的作用機制，使配方科學(xué)化、投料合理化、制備Zyou化、LX**化。我們要加快制定中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加大技術(shù)創(chuàng)新和設(shè)備更新，加強政府的扶持力度和資金投入，做到“精良選材、精益生產(chǎn)、精密質(zhì)控、精心制藥”，為早日實現(xiàn)我國中藥配方顆粒的國際化而努力。