TA話“藥” | 制藥研發(fā)和質控中的熱分析

來源：沃特世科技（上海）有限公司（TA）分類：應用方案

2024-08-23 09:45:12 398閱讀次數

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關鍵詞：DSC、TGA、吸附分析、熱分析、藥物、熔化、結晶、熱穩(wěn)定性、相容性、玻璃化轉變、吸濕性、水分、潤濕、干燥

前言

作為現代社會的核心支柱，制藥業(yè)承載著全球數十億人的生命重擔。2022 年，全球制藥業(yè)收入約為 1.5 萬億美元，這一數字反映了二十年來的顯著增長。^[1]

推動制藥行業(yè)不斷發(fā)展的，除了新活性藥物成分(API)的發(fā)現，還有新全新劑型和藥物組合的設計，生產工藝的改進以及對現有藥物新適應癥的不斷探索。與此同時，藥品生產商也必須遵守相關準則，控制藥品加工、生產和包裝過程中使用的設施和方法。

要滿足制藥業(yè)的需求，特別是藥物的研發(fā)和分析，需要一套先進的技術來快速有效地進行表征和質量控制。熱分析是一系列測量材料特定性質隨溫度的變化的分析技術，用于闡明材料的物理和化學特性。^[2],[3] 雖然熱分析包含多種方法，但本文將重點討論三個關鍵實例：差示掃描量熱分析、熱重分析和吸附分析，并展示這些方法可為藥品樣品提供的價值。

熱重分析(TGA)

捕捉溫度與材料重量之間的相互作用

熱重分析(TGA)是制藥研發(fā)中用于評估材料熱穩(wěn)定性和分解行為的一項重要分析技術。TGA可測定樣品在受控氣氛下加熱或保持等溫時的質量變化。^[4]

加熱材料時，大多數樣品都會出現質量損失。較少見的情況是，在氧氣的作用下，質量會因氧化而增加。

圖1：加熱過程中質量損失的可能原因

材料穩(wěn)定性對藥品至關重要，因為它直接影響到產品的安全性、有效性和保質期。TGA分析可提供以下信息：

揮發(fā)性餾分的損失 - 水或溶劑殘留物

材料的熱穩(wěn)定性

材料的氧化穩(wěn)定性

多組分系統(tǒng)的定量成分

分解動力學信息

預期使用壽命

的Discovery TGA熱重分析儀由稱重系統(tǒng)、熔爐和用于設置可控氣氛的裝置組成。分析過程中會記錄溫度和質量。

圖2：熱重分析儀(TGA)

圖3展示了過敏片劑的TGA曲線。在TGA測量中，通常會繪出高于溫度(單位：℃)的質量(單位：%)，耗散信號(藍色)提供了有關效應間反應速率的額外信息。最高反應速率的溫度可以在最大值處找到。導數的最小值(兩個效應之間的最低反應速率)用于確定兩個連續(xù)階段的評估限值。曲線首先顯示的是水分的損失，然后是多級分解。

圖3：過敏片劑的TGA分析

TGA可與質譜法、傅立葉變換紅外光譜法(FTIR)相結合，通過TGA系統(tǒng)與MS/FTIR/GC-MS等氣體分析儀的聯用，可以檢測和量化藥品樣品中的揮發(fā)性成分和分解產物，從而確保藥品質量與合規(guī)。

由于系統(tǒng)可以通過觸發(fā)信號同時啟動，因此數據可以按時間繪制在一起。

圖4展示了TGA曲線與質譜儀檢測到的質量18、36和43的疊加。通過這種方法，可以將不同的降解階段歸類到不同的溶劑中。

圖4：用于鑒定溶劑特性的TGA-MS分析

差示掃描量熱分析(DSC)

捕捉材料溫度隨環(huán)境溫度的變化

差示掃描量熱分析(DSC)是一種功能強大的分析技術，廣泛應用于制藥行業(yè)原料藥和輔料的表征。DSC可測定釋放或吸收的熱通量與時間、溫度和氣氛的關系，從而深入了解相變、結構變化、化學反應和物理相互作用。^[4]

DSC總是針對參比樣品(通常是空樣品)進行測量。樣品盤可以是開放式、封閉式或密封式坩鍋，其中鋁制坩鍋最為常用。由于DSC測量可在加熱、冷卻或等溫條件下進行，因此DSC系統(tǒng)通常與冷卻器(壓縮機冷卻器或液氮)結合使用。

熱流可顯示：

相變或結構變化

化學反應和物理相互作用

DSC可用于確定材料參數，如：

熔融溫度

熔融焓值

玻璃化轉變溫度

冷卻速度和儲存對無定形相和結晶相形成的影響

純度測定

相容性

多晶現象

蛋白質變性

圖5：DSC樣品池

相容性

任何成分之間的不相容性都會影響產品的耐用性或有效性。將單個成分與混合成分進行比較測定，可以提供這方面的信息。

硬脂酸鎂通常用作藥片生產中的潤滑劑，圖6和圖7顯示了使用Discovery DSC差示掃描量熱儀進行相容性測試的一個例子。圖6顯示了阿司匹林和硬脂酸鎂的一比一混合物與純材料的比較。每種成分都顯示出一個吸熱熔融峰。如果兩者相容，混合物將在同一溫度窗口顯示兩個大小相稱的熔融峰。然而，混合物已經在明顯較低的溫度下顯示出兩個吸熱效應——這清楚地表明了不相容性。

為了檢查材料在室溫或熔融溫度以下是否相容，可以測定材料作為單一物質的熱容量，以及作為混合物的熱容量，而不是熱流量。調制 DSC?(MDSC?)實驗在這方面具有很大的優(yōu)勢，可以等溫測定熱容量(Cp)。圖7顯示了單個物質在50℃下隨時間變化的穩(wěn)定熱容量曲線。混合物的熱容量不同。

圖6：利用DSC進行相容性測試

圖7：測定等溫Cp以測試相容性

玻璃化轉變

分析藥物材料的另一個重要方面是通過DSC測定玻璃化轉變：藥物活性成分或產品的無定形相比例會影響其片劑性、可溶性，進而影響其釋放率和生物利用率。對于無定形或半無定形物質，由于其熱力學不穩(wěn)定性，存在再結晶的風險。

由于濕度的影響，玻璃化轉變溫度會降至環(huán)境溫度以下，從而可能導致結晶。結晶可導致形成多晶型改性物甚至水合物，并可能形成團聚。

吸濕會改變劑型的物理性質。玻璃化轉變在DSC信號中呈階梯狀上升，溫度位置和階梯高度值得關注，因為其性質變化可以說明非晶態(tài)部分的情況。

圖8：利用DSC測定的典型玻璃化轉變

吸附分析(SA)

捕捉材料與溶劑的相互作用

吸附分析(SA)是藥物研發(fā)中的一項基本工具，用于測量材料在水蒸氣作用下的重量變化與濕度(RH)和溫度(T)的函數關系。^[4]這一點非常重要，因為固體制劑的水分含量是影響其穩(wěn)定性的一個關鍵因素，并可能通過促進降解(如具有某些官能團的藥物的水解降解)對藥品的藥效和保質期產生不利影響。

的Discovery SA蒸汽吸附分析儀使用溫度范圍為5-85℃，通過混合干燥氣流和潮濕氣流，可將相對濕度設定在0-98%之間。

這種設置可以分析與水的不同相互作用：

潤濕

干燥

吸濕性

熱液穩(wěn)定性

水合物形成

水分引起的結構變化

圖9：帶有雙濕度室的

Discovery SA蒸汽吸附分析儀

SA還能揭示水吸附如何降低材料中非晶相的玻璃化轉變溫度(Tg)。Tg的降低會軟化非晶相，并可能引發(fā)不必要的結晶，從而對產品的性能和穩(wěn)定性產生不利影響。

例如，吸附分析可用于確定材料結晶時的相對濕度和溫度條件。圖10所示的非晶態(tài)乳糖樣品在高于玻璃轉化溫度25℃時會吸收更多的水分，從而導致再結晶。這些信息對于確定儲存和運輸條件非常重要。

圖10：非晶態(tài)乳糖的吸水性

總之，了解藥品的吸濕行為可確保其在整個保質期內保持所需的特性、穩(wěn)定性和有效性，還能優(yōu)化配方策略、包裝設計和儲存條件。

熱分析

制藥業(yè)的基本分析方法

TGA、SA和DSC等熱分析方法為確定活性藥物成分、載體材料和最終產品的材料特性提供了廣泛的可能性，在制藥研究、開發(fā)和質量控制中發(fā)揮著不可或缺的作用。雖然這些方法可以單獨使用，但結合使用可以更深入地了解制藥材料。例如，結合使用DSC和TGA可以詳細檢查分解行為和表觀熔融。

TA 儀器的DSC、TGA和SA儀器為制藥材料提供了更準確可靠的信息，有助于為全球患者開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定的藥物產品。

Discovery TGA系列熱重分析儀可配備25位自動進樣器，兼具高敏重量測量、精準溫度控制、高效氣氛控制和穩(wěn)定的自動化功能。專利紅外加熱爐可實現超寬的加熱和冷卻速率，超低漂移的高容量天平帶來超準實時數據。測試環(huán)境控制爐獨家5年質保承諾。

Discovery DSC系列差示掃描量熱儀擁有專利的融合量熱單元以及獨特的熱流技術和壓樣器，穩(wěn)定自動進樣，強大軟件支持，直觀觸屏操作，提供標桿級的靈敏度、精準性、重現性、易用性和穩(wěn)定性。測試環(huán)境控制爐獨家5年質保更安心。

Discovery SA動態(tài)蒸汽吸附分析儀利用先進的濕度爐腔設計可提供從5℃到85℃溫度范圍內 0%至98% RH的濕度控制，可對最多25個樣品的實驗序列進行編程，并實現24小時連續(xù)運轉，自動加水功能無需人工監(jiān)測。

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致謝

本文由Monika Schennen撰寫

、調制DSC、MDSC以及Discovery是沃特世公司的商標

參考資料

Mikulic, M. (2023). Global pharmaceutical industry – statistics & facts. Statista. Available at: https://www.statista.com/topics/1764/global-pharmaceutical-industry/#topicOverview (Accessed on 01 October 2023).

Stodghill, SP. (2010). Thermal Analysis – A Review of Techniques and Applications in the Pharmaceutical Sciences. American Pharmaceutical Review. Available at: https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36776-Thermal-Analysis-A-Review-of-Techniques-and-Applications-in-the-Pharmaceutical-Sciences/

Duncan, QM., et al. (2006). Thermal Analysis of Pharmaceuticals. CRC Press: Taylor & Francis Group.

TA Instruments. [Webinar] Thermal Analysis in the Pharmaceutical Industry: Use of TGA, SA, and DSC in Research, Development, and Quality Control. Available at: https://www.tainstruments.com/thermal-analysis-in-the-pharmaceutical-industry-use-of-tga-sa-and-dsc-in-research-development-and-quality-control/ (Accessed on 03 October 2023).

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