1．研究背景

目前，約25%的商業藥物含有氟。2018年至2021年間，美國食品和藥物管理局批準的含氟小分子藥物增至33?45%。在農藥行業，含氟農藥也越來越受到追捧。1,2-二氟苯被認為是一種多用途的合成模塊，用于將氟原子引入農用化學品和活性藥物成分（API）中。例如，可以將它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前體，進而合成利奈唑胺、舒替唑胺和阿比維替尼等原料藥。

圖1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相關的API

1,2-二氟苯可以通過席曼（Balz?Schiemann）反應對2-氟苯胺進行脫氨基氟化的路線，這是將氟引入芳香族化合物Z有用的方法之一。

已有報道合成1,2-二氟苯的席曼反應路線主要有兩條：

• 第 一條路線涉及到重氮鹽的分離和干燥，具有一定的安全風險。同時，該重氮鹽需要較高的分解溫度，導致產物收率較低，且伴隨著大量的焦油生成；

• 第二條路線光化學誘導的重氮鹽分解，使用汞燈作為光源，反應時間長，收率低。

圖2. 2-氟苯胺脫氨基氟化的兩條路線

近期，歐洲著名連續流專家奧地利Graz大學C. Oliver Kappe教授等人開發了一種基于席曼反應的使用低成本HF/吡啶的連續流工藝，具有一定優勢：

• 可以去除過濾分離高度不穩定的重氮鹽中間體步驟；

• 避免重氮鹽的高溫反應；

• 使用先進的LED照射技術，在微反應器內連續流動地進行光化學反應，極大地縮短反應停留時間；

• 理論上可以實現完全連續且可放大的工業化生產。

2．連續流工藝研究

作者對該反應進行了釜式反應研究，在釜式條件的基礎上，進行了連續流條件下的光化學氟代脫重氮基反應研究。

使用商用連續流光化學反應器，對HF當量、反應液濃度、反應停留時間、光源種類和功率等條件進行了篩選。

圖3. 化合物2的光化學氟代脫重氮基反應裝置

結果顯示

• 在連續流反應器中使用汞燈和LED作為光源在適當條件下均取得了很好的實驗結果；

• 在保持相同轉化率的前提下，LED光源相比汞燈而言反應停留時間有所縮短（10min vs 12.5min），且管道內徑有所增大（1.6mm ID vs 1.3mm ID）；

• 使用汞燈在運行8-10次停留時間后會出現反應器結垢的現象，而使用LED光源在運行相同停留時間后并未出現該現象。

  
  

3．汞燈和LED光源對比

圖4. 汞燈和LED作為光源的對比

作者對汞燈和LED作為光源對化合物2的光化學氟代脫重氮基反應，進行了專門的對比實驗，使用各自Z 優的條件進行放大實驗。

• 使用汞燈作為光源，在運行41min后，受反應器結垢的影響，轉化率降至80%；

• 使用LED作為光源，穩定運行1h后，在反應器表面也出現了輕微的結垢現象，轉化率降至88%；

• 使用LED作為光源進入穩態后運行了45 min，共收集了16.7mmol的產物，折合產能為1.9g/h。

4．研究小結

1. 新工藝：作者開發了一種在溫和條件下，通過連續流光化學席曼反應由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工藝；

2. 重氮鹽在線生成與消耗：該工藝避免了傳統步驟中高危重氮鹽的分離和干燥，以及后續熱分解反應過程中副產物和焦油的生成；

3. LED光源提升轉化率：在光化學氟代脫重氮基反應過程中使用高功率365nm LED作為光源，轉化率>99%，與之前報道的釜式工藝82%相比，轉化率得到了大幅度的提升；

4. 光源穩定性：使用LED光源相比汞燈而言，工藝穩定性更好；

5. 穩定運行與放大：微反應器的無縫放大，可實現更大規模連續化生產。   

   
   

DOI：10.1021/acs.oprd.2c00348

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