概述

       清潔驗(yàn)證是現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要組成部分，旨在保證藥品的純度、質(zhì)量、LX。患者的安全始終是Z重要的。多年來，法規(guī)始終要求對清潔過程進(jìn)行驗(yàn)證。然而許多廠商至今仍然沿用傳統(tǒng)方法，即提取淋洗水和擦拭棉簽樣品，然后在實(shí)驗(yàn)室分析總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率，以達(dá)到法規(guī)要求。

       傳統(tǒng)的清潔驗(yàn)證方法雖然合規(guī)，卻十分耗時(shí)，錯(cuò)誤機(jī)率大，資本設(shè)備利用率低。目前行業(yè)將在線清潔驗(yàn)證視為更有效、更可持續(xù)的清潔驗(yàn)證和確認(rèn)方法。本文簡要介紹使用蘇伊士Sievers^?  M9分析儀來分析TOC和電導(dǎo)率，進(jìn)行極ng準(zhǔn)、清晰、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那鍧嶒?yàn)證和確認(rèn)。

目前的挑戰(zhàn)

       傳統(tǒng)上，清潔驗(yàn)證和確認(rèn)是通過手動(dòng)取樣和實(shí)驗(yàn)室分析來完成的，其工作流程在質(zhì)量和效率方面有下列明顯缺點(diǎn)：

       ■取樣耗時(shí)，需要分析人員準(zhǔn)備樣品容器、打印樣品標(biāo)簽、提取樣品、將樣品送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析、然后還需輸入和復(fù)查數(shù)據(jù)。棉簽擦拭技術(shù)還要求進(jìn)行繁瑣的驗(yàn)證和培訓(xùn)工作，才能獲得理想的回收率。

       ■在進(jìn)行取樣和實(shí)驗(yàn)室分析時(shí)，可能會損害樣品的安全性。在取樣的程序中，必須評估樣品污染的風(fēng)險(xiǎn)和樣品存儲的穩(wěn)定性。

       ■實(shí)驗(yàn)室流程常常延誤數(shù)據(jù)發(fā)布，增加設(shè)備停機(jī)時(shí)間。

       ■現(xiàn)場提取的一個(gè)樣品只代表一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的清潔狀況，無法代表整個(gè)清潔周期的狀況。

過程分析技術(shù)

       FDA于2004年發(fā)布了“過程分析技術(shù)（PAT，Process Analytical Technology）”指導(dǎo)文件¹。該文件包括非約束性建議，鼓勵(lì)cGMP廠家按照過程分析技術(shù)來理解工藝、控制工藝、持續(xù)證明設(shè)備的清潔驗(yàn)證狀態(tài)。過程分析技術(shù)允許實(shí)時(shí)測量所需的質(zhì)量特性。有了這些實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，就能掌握和證明清潔驗(yàn)證的狀態(tài)，而無需進(jìn)行人工取樣或?qū)嶒?yàn)室分析。

       過程分析技術(shù)根據(jù)質(zhì)量特性的測量結(jié)果來評估清潔度，而非僅僅對預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測量。公司采用過程分析技術(shù)，能夠優(yōu)化清潔驗(yàn)證工藝，節(jié)省清潔的時(shí)間、用料和用水，減少設(shè)備停機(jī)時(shí)間和人為錯(cuò)誤。過程分析技術(shù)同樣受FDA的嚴(yán)格監(jiān)管，因此用來評估清潔度和放行設(shè)備的清潔工藝系統(tǒng)必須經(jīng)過充分驗(yàn)證并符合規(guī)則標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)至關(guān)重要。

比較分析儀和傳感器

       在選擇合適的在線技術(shù)時(shí)，必須清楚了解相關(guān)的應(yīng)用和法規(guī)。為了充分發(fā)揮過程分析技術(shù)的實(shí)時(shí)放行設(shè)備的作用，必須使用經(jīng)過驗(yàn)證的儀器，儀器必須滿足合規(guī)性、方法驗(yàn)證、數(shù)據(jù)安全等方面的要求。

       大多數(shù)在線TOC分析儀都用電導(dǎo)率來測量碳含量。Sievers TOC分析儀（例如Sievers M9分析儀）就是碳分析儀，用透氣膜將干擾性化合物與CO?分離，從而準(zhǔn)確測量碳含量。此技術(shù)能夠確保測量的準(zhǔn)確性和極ng確性。

       傳感器測量氧化前后的電導(dǎo)率。雖然許多TOC儀器都以某種方式測量氧化前后的電導(dǎo)率，但在傳感器測量的結(jié)果電導(dǎo)率中，沒有將干擾性離子分離出去。TOC引起電導(dǎo)率變化，但碳以外的其它物質(zhì)也能引起電導(dǎo)率變化。如果樣品中含有干擾性物質(zhì)（比如在清潔過程中常見的干擾物），就會產(chǎn)生報(bào)數(shù)偏高或偏低的情況。（見圖1）

圖1：淋洗樣品中也可能含有原料藥、降解物、清潔劑、賦形劑。與有機(jī)碳分子鍵合的分子也容易被氧化。

       傳感器不僅有錯(cuò)報(bào)的風(fēng)險(xiǎn)，而且在校準(zhǔn)、驗(yàn)證、維護(hù)時(shí)，可能有不合規(guī)和效率低的問題。例如，在驗(yàn)證線性和特異性時(shí)，就無法用ICH Q2（R1）規(guī)則來驗(yàn)證傳感器方法，而在使用數(shù)據(jù)來釋放cGMP設(shè)備時(shí)，驗(yàn)證分析方法是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于傳感器來說，校準(zhǔn)、驗(yàn)證系統(tǒng)適用性、維護(hù)等過程很繁瑣，需要將文件資料甚至儀器送到廠家進(jìn)行處理。而Sievers M9分析儀的維護(hù)、校準(zhǔn)、系統(tǒng)適用性就可以自行完成，蘇伊士公司提供當(dāng)場驗(yàn)證、維護(hù)、故障排除等現(xiàn)場支持。

       Sievers M9分析儀除了報(bào)告驗(yàn)證的、準(zhǔn)確的TOC數(shù)據(jù)之外，還同時(shí)測量無機(jī)碳和電導(dǎo)率。有了這三種質(zhì)量特性數(shù)據(jù)，就能全面而清晰地了解清潔工藝。

Sievers的解決方案

       有了總有機(jī)碳、無機(jī)碳、電導(dǎo)率這三種數(shù)據(jù)，就能全面掌握清潔工藝。可以同時(shí)評估這三種質(zhì)量特性，從而優(yōu)化工藝、排除故障、或調(diào)查不合格結(jié)果（OOS，Out-of-Specification）。一旦在驗(yàn)證數(shù)據(jù)中確定了各個(gè)質(zhì)量特性的控制范圍，就能快速識別和糾正偏離工藝控制范圍或規(guī)格的錯(cuò)誤。也可以同時(shí)使用這些數(shù)據(jù)來調(diào)查故障根源，如圖2所示。

圖2：同時(shí)使用TOC、無機(jī)碳、電導(dǎo)率，能夠改善對不符合趨勢結(jié)果的監(jiān)測，并有助于調(diào)查故障根源

       為了演示M9分析儀與原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合與通信，以實(shí)時(shí)進(jìn)行在線分析和報(bào)告數(shù)據(jù)，位于美國科羅拉多州博爾德市的蘇伊士Sievers分析儀開發(fā)實(shí)驗(yàn)室將Sievers M9便攜式TOC分析儀與原位清洗站整合在一起（圖3）。

       實(shí)驗(yàn)室模仿廠家普遍采用的清潔工藝，調(diào)整了流量、壓力、時(shí)間、清潔方法。Z終方案依照廠家所面臨的復(fù)雜取樣過程，無論對于時(shí)間、體積、或壓力等限制，Sievers M9分析儀都能與蘇伊士組件成功整合，自動(dòng)進(jìn)行加壓取樣或非加壓取樣。

       還需注意，M9便攜式分析儀與M9實(shí)驗(yàn)室型分析儀采用相同的技術(shù)。當(dāng)從實(shí)驗(yàn)室分析轉(zhuǎn)向在線分析時(shí)，相同的M9技術(shù)能夠簡化方法轉(zhuǎn)移過程，無需再進(jìn)行整套的方法驗(yàn)證。

圖3：整合了原位清洗工作站的Sievers M9便攜式TOC分析儀進(jìn)行實(shí)時(shí)淋洗分析。

減少污染

       在分析樣品時(shí)，必須考慮樣品流路中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，并采取措施降低這種風(fēng)險(xiǎn)。Sievers M9分析儀能夠在不使用額外部件或工藝的情況下降低樣品流路中微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

       在清潔循環(huán)之間，分析儀用氣動(dòng)閥和干凈的壓縮空氣來徹底干燥樣品流路。取樣組件和M9的“集成在線取樣系統(tǒng)（iOS，Integrated Online Sampler）”都能耐受cGMP工藝常用的滅菌蒸汽、熱水、腐蝕性清潔劑等。當(dāng)采用Sievers M9在線清潔驗(yàn)證配置時(shí)，分析儀可以用干凈的壓縮空氣吹干樣品流路，使樣品流路保持清潔、干燥，為下一次分析做好準(zhǔn)備。這種在線清潔驗(yàn)證的系統(tǒng)整合為管控和降低污染風(fēng)險(xiǎn)提供了自動(dòng)化的解決方案。

驗(yàn)證和數(shù)據(jù)可靠性

       Sievers M9與原位清洗系統(tǒng)相整合的在線清潔驗(yàn)證技術(shù)，為合規(guī)性達(dá)標(biāo)提供了極ng準(zhǔn)而有力的方法。Sievers驗(yàn)證支持包**和第二冊滿足儀器合規(guī)所需的全部要求，能夠確保測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，可以用來釋放關(guān)鍵性cGMP設(shè)備。

       數(shù)據(jù)可靠性始終是cGMP廠家所關(guān)注的重要議題。配置了DataGuard軟件的Sievers M9 TOC分析儀滿足聯(lián)邦法規(guī)21 CFR第11款以及數(shù)據(jù)可靠性準(zhǔn)則的全部要求。

       具有可修改權(quán)限的各種用戶級別確保所有用戶都有正確的訪問級別。審計(jì)追蹤能夠捕獲任何人在儀器上執(zhí)行的任何操作活動(dòng)，其中包括執(zhí)行的時(shí)間和用戶信息。數(shù)據(jù)、方法、審計(jì)追蹤都是不能更改或刪除的。DataGuard允許以符合數(shù)據(jù)可靠性規(guī)則的方式來分析、存儲、傳輸實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。

總結(jié)

       隨著生產(chǎn)需求不斷增加，越來越多的廠家采用過程分析技術(shù)來改善運(yùn)營效率和精益生產(chǎn)流程。在線清潔驗(yàn)證幫助廠家掌握工藝、控制流程、管理風(fēng)險(xiǎn)、提升效率、優(yōu)化生產(chǎn)，而這些都是實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測所無法做到的。

       Sievers M9提供極ng確的、準(zhǔn)確的、定量的、耐用的分析技術(shù)，能夠充分利用清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這些經(jīng)過驗(yàn)證的極ng準(zhǔn)分析數(shù)據(jù)，可以用來以符合數(shù)據(jù)可靠性規(guī)則的方式進(jìn)行重要決策、實(shí)時(shí)放行設(shè)備、排查故障、優(yōu)化清潔工藝。

       蘇伊士公司通過Sievers系列產(chǎn)品，為廠家的在線清潔驗(yàn)證提供全方位的解決方案，其中包括提供儀器、驗(yàn)證、合規(guī)支持、技術(shù)服務(wù)、不合格結(jié)果（OOS，Out of Specification）支持、提供標(biāo)樣、安裝組件、應(yīng)用支持等。

參考文獻(xiàn)

1.Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, 2004, https://www.fda.gov/media/71012/download