BioSpring是一家位于德國法蘭克福的合同生產機構(CMO)，為商業化寡聚核苷酸藥物開發、商業化生產提供可靠的分析解決方案。隨著寡聚核苷酸生產及分析業務不斷擴張，BioSpring部署Waters BioAccord LC-MS系統和waters_connect平臺，保障數據可靠性和滿足監管機構要求。

BioSpring的寡聚核苷酸生產和分析業務

BioSpring自1997年起就致力于為全 球客戶開發和生產高質量寡聚核苷酸。其生產的寡聚核苷酸在反義技術、siRNA、偶聯藥物和單鏈長RNA等領域均有應用。2007年，該公司取得了寡聚核苷酸治 療藥物的cGMP生產認證，提供符合cGMP、ICH Q7和ISO 13485要求的服務。

公司近日部署了Waters BioAccord LC-MS系統和waters_connect信息學平臺，用以滿足寡聚核苷酸業務需求。

圖1. BioSpring正在擴充其質量控制部門，該部門部署BioAccord LC-MS系統。

寡聚核苷酸業務需求不斷攀升

BioSpring質量控制部門負責人JAN NICKOLAUS博士說到：

我們的客戶遍布世界各地，類型多樣，有全 球制藥巨頭，亦不乏小型生物技術公司。這就是為什么我們要確保服務足夠靈活并且以客戶為中心，因為每位客戶的需求都不盡相同。例如，我們可以帶領客戶完整實施整個項目，也可以只幫忙起草申報文件的CMC部分，還可以只在藥品申報文件提交階段提供支持。我們愿意根據客戶需求開展合作。

圖2. BioSpring生產的寡聚核苷酸種類

隨著寡聚核苷酸類治 療藥物的產品管線不斷擴展，寡聚核苷酸cGMP生產方面的需求也在增加。BioSpring提供覆蓋面相當廣的生產和分析服務。Nickolaus博士解釋說：

我們的業務中有70%是遵循cGMP標準生產，剩下30%則是分析客戶提供的寡聚核苷酸，開展放行檢測。在某些情況下，我們需要生產寡聚核苷酸并交付給制藥廠商。QC部門負責BioSpring的一切綜合分析業務，包括方法開發、研究和生物分析，還負責涉及GMP分析和非GMP臨床前研究的常規業務。我們還提供商業化產品的穩定性研究和放行檢測服務。

研究已經證明，經化學修飾的核苷酸與遞送系統（如GalNac）相結合，可以顯著提高寡聚核苷酸類藥物的穩定性和療 效，這也是近年來此類藥物大獲成功的關鍵。因此，確認寡聚核苷酸序列中的化學修飾及其具體位置至關重要，而質譜(MS)已被證明具有100%確認序列（包括序列中每一個修飾核苷酸的位置）的特殊能力。

寡聚核苷酸LC-MS工作流程

對于治 療或臨床診斷用途的寡聚核苷酸，BioSpring的QC部門必須遵循法規要求確認產品成分、序列和純度。新的治 療方式激發了更多需求，包括鑒別、表征和定量低水平雜質，以及開展臨床前和臨床藥物代謝及藥代動力學(DMPK)研究，以確保藥物安全性和有效性。

BioSpring質量控制部門負責人JAN NICKOLAUS博士：

部署符合cGMP及ISO要求的高分辨率質譜系統是我們的工作重 點之一。Rühl博士和他的團隊曾前往沃特世英國分公司實地考察沃特世高分辨率質譜系統，這是我們第 一次看到運行中的Waters BioAccord LC-MS系統。

Waters BioAccord LC-MS系統對BioSpring而言很有吸引力，因為這款儀器專為滿足法規要求而開發，在色譜分離度、質譜分辨率、靈敏度、質量精度和線性方面也能充分滿足各種常規生物制藥分析的需求。不僅如此，Waters BioAccord LC-MS系統還自帶經過優化的合規工作流程，包括：

• 完整蛋白分析和完整寡聚核苷酸分析

• 單克隆抗體(mAb)亞基分析

• 肽圖分析/MAM（多屬性方法）

• 游離N-糖分析

在開發和制造該系統的過程中，沃特世還對整套BioAccord解決方案實施了嚴格的驗證。驗證測試從樣品到結果報告全程采用生物制藥方法，驗收標準符合生物制藥行業標準的要求。Waters BioAccord LC-MS系統還具備全面審計追蹤功能、可配置訪問權控制和關系型數據庫，有助于公司保障數據可靠性和滿足21 CFR第11部分及歐盟GMP附件11的要求。

BioSpring質量控制部門負責人JAN NICKOLAUS博士：

沃特世解決方案的審計追蹤、用戶管理和其他合規功能正是我們需要的。通過部署BioAccord LC-MS系統在內部完成各項分析，對我們接受監管機構和客戶的審計有很大幫助。特別是在申報過程中，我們必須列出用到的所有外部應用程序，它們可能也得接受審計。

投資回報

2020年，BioSpring安裝了第 一套Waters BioAccord LC-MS系統和waters_connect信息學平臺，緊接著又安裝了第二套BioAccord系統。這家CMO公司一直使用沃特世系統分離35～130 nt的寡聚核苷酸。BioAccord鑒定長鏈寡聚核苷酸的性能尤其突出，質量精度可達50 ppm。不僅如此，該系統還可以確認序列，過去這往往需要使用更精密的QToF質譜設備才能實現。這可謂該領域的一個里程碑，因為BioAccord將分析所需的質譜功能與操作簡單的全套GMP認證工具成功結合到了一起。

圖3. 借助Waters BioAccord LC-MS系統，BioSpring公司得以將部分過去外包業務收回公司內部完成。

這款LC-MS儀器采用Waters SmartMS技術，具有內置的健康狀態檢查功能，可確保數據質量。SmartMS簡單易用，這意味著無論是LC-MS專家還是新手，都能輕松使用BioAccord獲得同樣高質量的結果。

BioSpring質量控制部門負責人JAN NICKOLAUS博士：

我們在法蘭克福不只設有分析實驗室，還設有生產工廠。為了支持工廠產能，我們還會表征生產過程中觀察到的雜質。這是Waters BioAccord LC-MS系統發揮作用的又一個方面。它可以幫我們縮短周轉時間，同時降低成本。

除了提升和擴大產能，Waters BioAccord LC-MS系統讓BioSpring得以將一部分過去需要外包的業務收回公司內部完成。這意味著能節省更多的時間和成本，業務流程也更加可控。Nickolaus博士解釋：

我們曾與美國某伙伴實驗室合作開展序列確認。每執行一個放行檢測項目，我們就得往他們的實驗室送一次樣品。內包這些工作有助于提高數據質量和可靠性，周轉時間也可從原來的10周縮短到幾天。此外，部署這套系統還能讓我們進一步為業務做好更充分的準備。使用Waters BioAccord LC-MS系統，相同的服務以更低的成本就能實現完全控制和完成試驗。在此基礎上，我們可以進一步提升服務質量，同時顯著降低成本和縮短交付時間。

展望未來

BioSpring目前在QC部門安裝了兩套Waters BioAccord LC-MS系統和waters_connect信息學平臺，但這只是公司長期計劃的一部分。BioSpring還希望在不久的將來部署更多Waters BioAccord LC-MS系統，進一步擴大服務規模。增添這些設備將有助于BioSpring達成其長期目標，那就是讓服務適應未來發展，滿足新客戶需求。

隨著寡聚核苷酸市場不斷發展和BioSpring持續擴張公司設施和服務規模，BioSpring打算繼續與沃特世開展密切合作。投資部署Waters BioAccord LC-MS系統是BioSpring長期戰略的一個關鍵組成部分，旨在讓BioSpring在這個快速發展的行業中保持企業可信度和品牌信譽。

BioSpring質量控制部門負責人JAN NICKOLAUS博士：

Waters BioAccord LC-MS系統的性能本身就令人信服。不過除此之外，開展合作的機會和來自沃特世的支持對我們來說也很重要。與沃特世合作的方式類似于我們與客戶合作的方式，這一點非常吸引人。