目前超過90%比例的生產工藝仍然應用經典型控制方法執行工藝操作（圖1）。因為生物制藥一次性技術的普及和數字化（工藝建模、仿真、計算機化結構、IIoT (Industrial Internet of things) ）的發展與應用，要求工廠具有更高的自動化控制水平。對應的設備具有更精確、更智能的密集型傳感器（圖2），但生產工藝的復雜性、非線性和數字化，迫切需要強化工藝過程控制和生產制造，實現工廠“全面集約化”管理新模式。

接下來將和大家探討學習上游生物反應器自控知識，希望能對各位同行有所幫助。

為了保證最佳的工藝條件，實現符合預期的目標產品，無論設備的配置、工藝過程，還是過程的擾動，是任何工藝過程控制系統的基本要素。過去人們已經研究過工藝過程控制，尤其是工藝擾動。通常可以通過調整營養物質的攝入速率、溫度、壓力、攪拌、pH值、溶解氧濃度和其他關鍵參數來控制或糾正反應器系統最佳狀態的偏離情況。此外，開發集成和智能控制系統并不一定意味著開發出一個萬無一失的生產工藝，而是更專注于使工藝過程更加穩健和高效，能提高目標產品的經濟可行性。

工藝過程控制和控制策略的最佳選擇很大程度上取決于生物反應器的配置（圖3）。隨著制造工藝的進步，以及新型生物反應器的引入，對復雜的工藝操作條件需要更強大的控制系統。

分布式控制策略 (DCS) 是在1970年左右開發的嚴格基于微處理器的控制。DCS系統可以整合先進的工藝過程控制策略，并建立在PID控制器基礎上。在DCS框架中，主機用于執行2級類型的任務（ISA 95 Purdue模型），這些任務基本上是優化邏輯算法和高級控制策略，而設備等級的實際控制則由PID控制器執行。由于PID控制器和主控制器之間的通信對于控制系統的無差錯 (error-free) 運行至關重要，因此開發了各種數據傳輸鏈路、具有糾錯預防功能的協議和冗余設計。實施DCS后，操作員可以從中央控制站 (centralized control stations) 監控整個工廠，中央控制站 (centralized control stations) 可執行報警記錄和批報告打印，或工藝過程趨勢圖和實時的工藝過程視頻拷貝與存儲。監管級控制功能（如PID算法控制）由遠程控制單元實施，遠程控制單元還包括數據收集和提取功能（過程數據存儲，進行控制和工藝過程分析）。軟件可與控制器、信號的輸入和輸出進行通信和交互。因此，DCS系統改變了工藝過程管理的許多要素，尤其在高級控制方法的廣泛使用方面。

自1980年以來，DCS系統的工作效能已成倍增加。在工藝過程控制方面，通信技術數字框架的使用穩步增長。DCS框架允許實施復雜高級的控制策略。隨著通信方法的數字化程度越來越高，大多數本地控制單元都執行A/D (analog-to-digital) 和D/A (digital-to-analog) 的轉換。隨著數字通信技術的廣泛使用，智能變送器和驅動器（圖6）變得越來越普遍。這些設備單元具有自微處理器，可在現場執行自動校準、自變換量程、信號調理、表征和自診斷功能。使DCS受歡迎的功能是：

隨著工藝過程數字化和網絡化的不斷提高，全廠范圍的工藝過程控制軟件已經開發并被廣泛應用。應用軟件對接在工廠專用服務器上，從PFD (Process fow diagram) 、P&ID (Piping and instrumentation diagram) 、電氣儀表和控制工程解決方案開始，可以提供基于項目的整廠集成解決方案和管理，為控制工程師提供整廠的集成視圖。這對于在面臨嚴重和持續的過程擾動時保持終產品的CQA  (Critical quality attributes) 滿足質量標準至關重要。該軟件還提供模擬工藝擾動的影響，以及控制策略和目標產品的有效性功能，以將CQA保持在正常范圍，特別是在工藝過程從一個批次到另一個批次的過渡或過程切換期間。一些商業應用軟件，除上述功能外，還提供擴展功能，如3D虛擬現實模型等。

有效的工藝工程策略可以通過內置軟件包便捷實施，其中可以根據用戶需求定制工藝流程和技術解決方案，該解決方案由中央控制服務器執行工藝過程。如果用戶或工程師甚至在工藝啟動前的最后一刻進行參數更改，工藝參數數據表也會自動不斷更新。因此，整廠控制服務器或接口為生物制造工藝領域提供了一系列獨特的解決方案（圖9）。

建模給出了關于工藝過程的基本概念，特別是在非線性情況下，其中建模參數可能適用于工藝過程，也可能不適用，要么是由于工藝過程變量的可用性差，無法設定確定的方程，或者如果是在工業水平的情況下，則存在工廠模型不匹配的可能性。另一方面，適用的工藝過程知識遠低于基于質量平衡的機理模型創建所需的知識。另一方面，數據量遠大于識別機理模型所需的數據量。需要注意的是，較少的經驗工藝數據可能足夠確定一個準確的模型，這表明一個工藝過程并不總是需要更多的數據才能以最佳效能執行。

從基于模型的控制方案Flowchart已經非常清晰地描述。都表明了模型結構分類，已經證明了一種廣義的、更獨特的分類，其中一種分類基于生物過程生長建模，另一種基于非線性（數學）模型分類。然而，技術人員已嘗試將所有模型分類總結在一個稱為生物過程建模的范疇下，如圖11所示。

隨著新型傳感器和在線/離線PAT技術 (process analytical technique) 的發展，將多個在線和離線工藝過程數據集成到實時控制系統中已成為生物反應器控制系統開發中的重大挑戰。因為生物工藝中已經積累了大量的歷史工藝過程數據，如何成功利用這些數字資源需要更智能的控制系統。KBCS在過去十年中出現并成熟，旨在解決這個問題。

KBCS在兩個層面上實施。初級層級需要通過模糊邏輯 (fuzzy logic) 直接控制特定的過程參數，也稱為模糊控制 (fuzzy control) 。更高層級的實施需要基于工藝知識和工藝數據的監控架構系統，其包含多個模塊（圖12）。第1個核心模塊是知識庫，精確的理論知識和工藝積累的歷史數據。然后將獲得的數據信息轉換為計算機可讀的指令。這些轉換規則存儲在控制系統的知識庫中。第2個模塊是數據庫，它包含許多不同類型的數據，包括發酵罐內微生物的物理、化學、生化數據、工藝過程監控和驅動器的狀態信息，以及生物工藝過程的歷史數據。第3個模塊是推理引擎，作為過程數據質量評估、設備狀態診斷、生化狀態預測、控制策略和邏輯計算（執行指令）在KBCS的開發過程中，PID和基于模型的控制等經典控制策略也與模糊控制相結合，以獲得更好的控制性能。迄今為止，許多研究已經證明了KBCS的成功應用。

生物工藝過程模型開發涵蓋了一個多世紀在建模、監測、控制和優化以及高計算模型和工業未來潛在趨勢方面的研究和生物工藝的開發，特別是在生物制藥工業中，已經在下面給出的（圖13）中得到證明。如前所述，70年代見證了PLC、DCS和SCADA等集成控制系統的興起。最近的模型開發包括IMC (internal model control) 、MBPC (model-based predictive control) 和EMPC (economic model predictive control) 。

后數字化見證了分層架構控制系統的興起，它基本上是一個通過網絡鏈接計算機系統作為層次架構控制系統。從技術上講，HSCS  (Hierarchical structure control system) 包括兩個著名的網絡架構系統——DCS和PLC。HSCS的替代方案是FCS (Fieldbus control system) ，它可以分為兩部分——包括傳感器、驅動器和通信通道的現場設備，以及包括計算機連接的第二部分。對于移動通信技術和無線通信，FCS被許多行業采用。FCS和NCS (Network control system) 的興起在生物反應器控制方面做了一些非常好的應用工作；然而，隨著PAT的出現，將離線/在線過程數據集成到實時控制系統中成為一個問題。這催生了KBCS，它在兩個層級上實現，第一層級：使用模糊邏輯直接控制特定工藝參數；第二層級需要一個基于知識的高級監測控制系統，由知識庫、數據庫和推理等模塊組成。事實證明，KBCS與PID等各種監測控制結合使用的非常成功。