提升實(shí)驗(yàn)效率，加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是體內(nèi)領(lǐng)先的系統(tǒng)交付用于治療應(yīng)用的小干擾RNA（siRNA）。LNP siRNA系統(tǒng)的配制需要將含有陽離子脂質(zhì)的溶液與含有siRNA的溶液快速混合。當(dāng)前的配制程序采用宏觀混合工藝來生產(chǎn)直徑70 nm或更大的系統(tǒng)，這些系統(tǒng)具有可變的siRNA封裝效率，均質(zhì)性和可重復(fù)性。在這里，我們顯示了允許在納升級(jí)進(jìn)行毫秒混合的微流體混合技術(shù)，可重復(fù)生成極限大小為20 nm或更大的LNP siRNA系統(tǒng)，并在多態(tài)性指數(shù)低至0.02的廣泛條件下基本上完全包封了siRNA。通過微流混合產(chǎn)生的優(yōu)化的LNP siRNA系統(tǒng)在小鼠肝細(xì)胞中以10 μg / kg siRNA的劑量水平實(shí)現(xiàn)了50％的靶基因沉默。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是治療應(yīng)用中用于體內(nèi)遞送小干擾RNA（siRNA）的主要系統(tǒng)。LNP siRNA系統(tǒng)可以在多種動(dòng)物模型中通過靜脈注射沉默治療相關(guān)基因，并且正在臨床試驗(yàn)中用于心血管疾病、肝癌和其他疾病的治療。目前已經(jīng)開發(fā)了幾種制造LNP siRNA的方法，包括將預(yù)先形成的囊泡（PFVs）與siRNA混合或使用T型管混合器將溶解在乙醇中的脂質(zhì)與siRNA水溶液混合。這些方法產(chǎn)生直徑為70nm或更大的LNP，其siRNA封裝效率為65-95%。然而，由于宏觀混合方法會(huì)導(dǎo)致局部混合速率不均勻，因此往往會(huì)產(chǎn)生具有高多分散性和批間重復(fù)性差的LNP。微流控混合技術(shù)允許毫秒級(jí)納升級(jí)別的快速混合，在本文中我們展示了利用微流控混合技術(shù)來可靠地制備之前無法實(shí)現(xiàn)的LNP siRNA系統(tǒng)。我們采用了簡(jiǎn)單但高效的微流控設(shè)備——交錯(cuò)人字形微混合器（SHM），相對(duì)于其他微混合器幾何結(jié)構(gòu)具有更高產(chǎn)量，使其適用于大規(guī)模生產(chǎn)LNP-siRNA。

微流體混合導(dǎo)致單分散LNP的產(chǎn)生。
結(jié)構(gòu)化混沌平流（SHM）提供了一種在中等雷諾數(shù)條件下（2 < Re < 500）對(duì)兩個(gè)輸入流進(jìn)行可重復(fù)和非常快速混合的方法。在將兩個(gè)流體流組合后，它們通過一系列人字形結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)旋轉(zhuǎn)流，使得流體相互包裹，并且方向在半個(gè)周期之間變化。這導(dǎo)致了一個(gè)混沌的流動(dòng)特征，其特點(diǎn)是指數(shù)級(jí)地縮小了兩個(gè)液體之間的特征擴(kuò)散長(zhǎng)度，并實(shí)現(xiàn)了快速的平流混合。當(dāng)總流量為2毫升/分鐘時(shí)，本文采用的SHM可以在3毫秒內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全混合。

為了開發(fā)LNP siRNA的制造工藝，我們采用了基于先前研究的測(cè)試配方，其中使用PFV和T管混合工藝制備LNP-siRNA系統(tǒng)。脂質(zhì)組成包括可離子化陽離子脂質(zhì)(DLinKC2-DMA)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)、膽固醇和PEG-lipid，其中陽離子脂質(zhì)含量范圍為40至60 mol%，PEG-lipid含量為1至5 mol%。siRNA/總脂質(zhì)比保持在0.06 (wt/wt)。DLinKC2-DMA具有明顯pKa值為6.76，在低pH（例如pH 4.0）下能夠與siRNA形成復(fù)合物，并且在生理pH下使LNP表面電荷接近中性，從而減少毒副作用。測(cè)試配方由DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA按40:11.5:47.5:1摩爾比組成，并且siRNA/lipid比例為0.06 (wt/wt)。隨后改變PEG-lipid含量、陽離子脂質(zhì)含量和/或siRNA/lipid比例以優(yōu)化LNP尺寸或效力。

我們首先研究了自組裝混合（SHM）在一系列溶質(zhì)濃度下，是否能夠產(chǎn)生具有確定大小的單分散LNP siRNA系統(tǒng)。我們假設(shè)，在足夠快的混合速率下，由于介質(zhì)極性迅速上升而沉淀形成的脂質(zhì)納米粒子(LNP)將采用與組分分子物理特性相容的Z小或“極限大小”。因此，在更快的流速下，提供逐漸縮短的混合時(shí)間，預(yù)期將產(chǎn)生越來越單分散的極限大小LNP siRNA系統(tǒng)。我們從測(cè)試配方中以總流量0.02到4 ml/min生成LNP siRNA系統(tǒng)。通過動(dòng)態(tài)光散射測(cè)量得出，在流速高于0.2 ml/min時(shí)，LNP直徑保持恒定約55 nm（數(shù)字加權(quán)模式；反映從表觀LNP分子量得出的平均直徑）。然而，在Z高總流速4 ml/min時(shí)，針對(duì)終端siRNA濃度范圍為0.25 mg/ml至0.59 mg/ml實(shí)現(xiàn)了多分散性指數(shù)(PDI)為0.03或更小、高度單分散的“極限大小” LNP siRNA 系統(tǒng)。

微流控混合器的并行化允許LNP制造規(guī)模化。
一個(gè)可行的LNP siRNA配方過程也必須是可擴(kuò)展的。由于反應(yīng)總體積增加時(shí)會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量傳輸差異，因此放大規(guī)模可能具有挑戰(zhàn)性。微流控混合的固有優(yōu)勢(shì)在于可以通過并行化混合設(shè)備輕松擴(kuò)展（見圖1b）。為了證明這一點(diǎn)，我們使用了一個(gè)具有六個(gè)并行SHM元件的裝置來生產(chǎn)由1-棕櫚酰基-2-油酰基PC（POPC）/膽固醇組成、每分鐘72毫升或580毫克LNP/min 的極限尺寸LNP（請(qǐng)參閱補(bǔ)充圖S3和S4）。據(jù)我們所知，這是迄今為止使用微流控方法演示的Z高速率的LNP合成，并且與替代放大工藝相比表現(xiàn)良好。

圖1.采用交錯(cuò)人字形微混合器(SHM)的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)小干擾RNA(siRNA)制劑策略示意圖。(a)乙醇中的脂質(zhì)和水溶液中的siRNA通過注射泵被泵入微流體混合裝置的兩個(gè)入口。人字形結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)層流的混沌平流，導(dǎo)致乙醇和水相的快速混合，并相應(yīng)地使脂質(zhì)溶液的極性迅速增加。在臨界極性下沉淀形成LNP。(b)微流體混合器的并行化，以便在保持相同生產(chǎn)條件的同時(shí)實(shí)現(xiàn)制劑規(guī)模化。這是通過垂直(i = 1, 2，..)和水平(j = 1, 2，...) 的混合器復(fù)制實(shí)現(xiàn)的，通過芯片上的管道進(jìn)行流體處理。混合通道的尺寸為200 μm × 79 μm，人字形結(jié)構(gòu)為31 μm高和50 μm厚。

通過微流控混合生成的LNP siRNA系統(tǒng)在體內(nèi)表現(xiàn)出強(qiáng)大的基因沉默作用，這是非常重要的。
我們需要證明，與以往技術(shù)生成的系統(tǒng)相比，這些由微流控混合產(chǎn)生的LNP siRNA系統(tǒng)具有同等或更高的效力。迄今為止，報(bào)道中Z有效的siRNA制劑是使用DLinKC2-DMA陽離子脂質(zhì)，并優(yōu)化了陽離子脂質(zhì)比例和siRNA/脂質(zhì)比值，通過T管合成制備而成的LNP系統(tǒng)。已經(jīng)證實(shí)，在小鼠FVII模型中，這些LNP siRNA系統(tǒng)可以達(dá)到50%基因沉默效果，并且劑量水平（ED50）低至0.02 mg siRNA/kg體重。因此，在小鼠FVII模型中首先測(cè)量了由微流控混合產(chǎn)生的LNP FVII-siRNA系統(tǒng)在不同陽離子脂質(zhì)量下的基因沉默效力，并其次作為siRNA/脂質(zhì)比值函數(shù)進(jìn)行測(cè)定。

本研究的結(jié)果表明，微流體混合裝置中含有SHM可以用于生成可預(yù)測(cè)“極限”大小的LNP系統(tǒng)。siRNA能夠有效地封裝在這些系統(tǒng)中，并且所產(chǎn)生的LNP siRNA系統(tǒng)在體內(nèi)展現(xiàn)出優(yōu)異的基因沉默能力。我們將此處呈現(xiàn)的結(jié)果與以往使用微流體混合技術(shù)形成LNP系統(tǒng)進(jìn)行了區(qū)分，然后討論了使用微流體混合設(shè)備形成LNP和LNP siRNA系統(tǒng)的機(jī)制，并Z終指出了采用SHM幾何形狀進(jìn)行微流體混合相比以往宏觀混合程序制定LNP siRNA系統(tǒng)時(shí)的優(yōu)勢(shì)。

已經(jīng)做出相當(dāng)大量工作來利用微流體混合（主要是通過水動(dòng)力學(xué)聚焦幾何）生成脂質(zhì)和聚合物納米顆粒，或者包含質(zhì)粒DNA的脂質(zhì)復(fù)合物。雖然結(jié)果令人鼓舞，但存在一些局限性，例如所生成材料大小和數(shù)量方面存在限制。例如，在水動(dòng)力學(xué)聚焦下產(chǎn)生50nm直徑極限尺寸系統(tǒng)只有在30或更高的流速比下才能實(shí)現(xiàn)，在這種情況下會(huì)導(dǎo)致較大程度上材料稀釋。而我們所提供的結(jié)果則證明了SHM可以產(chǎn)生高量（500mg/min）符合極限尺寸范圍為20-100nm LNP siRNA 系統(tǒng)，并且通過簡(jiǎn)單改變PEG-脂質(zhì)含量即可控制其極限尺寸。

Z后值得注意到，在我們完成本文準(zhǔn)備階段時(shí)Chen等人發(fā)表文章指出他們也利用微流體混合技術(shù)并采用SHM 微攪拌器來小規(guī)模生產(chǎn)各種類型 LNP siRNA 配方, 以確定適于 vivo 傳遞新組分. 這項(xiàng)工作采用低流速(~0.3ml/min)，低封裝效率(~80%) 和70-80nm 的 LNP 大小。

關(guān)于微型化過程允許形成 LNP 和包含 LNP 的siRNA 的機(jī)理問題, 我們感興趣兩個(gè)點(diǎn)：首先是如何形成100 nm 或更小 LNPC；其次是如何使得siRNAs 可以接近100% 封裝效率。關(guān)于LNPs 形成, 混勻速率顯然是一個(gè)重要參數(shù)。乙醇 - 脂溶液與水緩沖液快速混勻?qū)е陆橘|(zhì)極性迅速增加, 導(dǎo)致整個(gè) 水平達(dá)到高超飽和狀態(tài) , 結(jié)果快速均勻核化納米顆粒 。這些核化事件非常迅捕捉時(shí)間標(biāo)度對(duì)顆粒形態(tài)/結(jié)構(gòu)影響不穩(wěn)定亞 極限大小顆粒 ，隨后 合并 成 枝界線 大小 顆 粒子 ，由 組件 提供 的空間約束 決 定 顆 粒 子 大 小 。適 當(dāng)選擇 脂 類 組件 及 其 相 對(duì) 數(shù) 量 ， 其 后 控 制 擴(kuò) 散進(jìn)入進(jìn)一步 生長(zhǎng)。

關(guān)于微流體工藝允許LNP和含LNP的siRNA形成的機(jī)制，有兩個(gè)值得關(guān)注的點(diǎn)：首先是形成100 nm大小或更小的LNP的機(jī)制，其次是siRNA可以以接近100%的效率被封裝的機(jī)制。關(guān)于LNP的形成，混合速率顯然是一個(gè)重要參數(shù)（如在本文和其他研究中所示）。乙醇-脂溶液與水緩沖液快速混合導(dǎo)致介質(zhì)極性迅速增加，在整個(gè)混合體積內(nèi)使脂質(zhì)單體高度過飽和，從而迅速且均勻地產(chǎn)生納米顆粒。這些核化事件比顆粒形成/聚集時(shí)間尺度快得多，并導(dǎo)致非熱力學(xué)穩(wěn)定亞限尺寸顆粒的形成。隨后這些亞限尺寸顆粒會(huì)凝聚形成限定尺寸顆粒，而顆粒大小由提供組分所施加出來的空間位阻和能量約束決定。適當(dāng)選擇脂質(zhì)組分及其相對(duì)數(shù)量可控制Z終LNP大小（正如本文通過改變PEG-lipid量來展示；PEG-lipid優(yōu)先存在于LNP外部并賦予穩(wěn)定性，并通過進(jìn)一步脂質(zhì)單體結(jié)合抑制了后續(xù)生長(zhǎng)）。

觀察到采用微流體混合技術(shù)配制的LNP siRNA系統(tǒng)表現(xiàn)出接近100% 的siRNA 封裝效率, 這表明隨著介質(zhì)極性增加, 具有陽離子脂類物質(zhì)沉淀下來與siRNA核酸發(fā)生初期反應(yīng), 隨后再經(jīng)過進(jìn)一步增加極性時(shí)被PEG-lipid包裹. 如前所描述, 這種模型符合低溫透射電鏡觀測(cè)到 LNP siRNA 系統(tǒng)呈現(xiàn)“固態(tài)核心”電子密集外觀, 與雙層囊泡系統(tǒng)不同之處在于后者呈圓形結(jié)構(gòu)且內(nèi)部電子密度較低. 分子建模方法以及這些 LNP siRNA 系統(tǒng)所展現(xiàn)出來密度等物理特徵也支持了納米結(jié)構(gòu)脂數(shù)字核心存在.

值得注意的是，像SHM混合器這樣的在線混合技術(shù)要求脂質(zhì)在所使用的有機(jī)溶劑中可溶。在乙醇中溶解性較差的脂質(zhì)可能需要加熱溶劑以達(dá)到足夠的溶解度，或者可以采用其他水相容性有機(jī)溶劑。SHM等微流體混合器可以由多種對(duì)大多數(shù)溶劑具有耐受性的材料構(gòu)建。

與之前使用宏觀混合技術(shù)（如PFV方法和T管混合技術(shù)）進(jìn)行LNP siRNA合成相比，微流體配方過程具有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)。通過微流控工藝制備LNP siRNA系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)更高的封裝效率、生產(chǎn)更小型號(hào)的LNP系統(tǒng)，并且能夠以小規(guī)模批量生產(chǎn)而幾乎沒有損失（設(shè)備死體積約為1 μl）。此外，不需要生產(chǎn)PFVs。

與T管混合器相比，微流控方法還包括以下優(yōu)勢(shì)：能夠生產(chǎn)直徑小于50納米（T管法報(bào)道Z小直徑為50納米）的更小型號(hào)系統(tǒng)，并且使用低于1 ml/秒以上的高流速來實(shí)現(xiàn)快速混合并非必需。而微型攪拌器允許在明確定義、可重復(fù)條件下以較低流速進(jìn)行LNP siRNA配方，在此情況下由于死體積少和簡(jiǎn)單地準(zhǔn)備了用于LNP優(yōu)化和離體測(cè)試等小規(guī)模批次而導(dǎo)致?lián)p失很少。

通過將微流控?cái)嚢柙O(shè)備并行化，從臺(tái)式試驗(yàn)制備轉(zhuǎn)向大規(guī)模LNP siRNA制造也是一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)。

總之，在本文呈現(xiàn)結(jié)果表明利用SHM微型攪拌器進(jìn)行微流控?cái)嚢枋沟?0-100 納米范圍內(nèi) LNP siRNA 系統(tǒng)常規(guī)生產(chǎn)成為可能，并且提供易設(shè)計(jì)、低聚分散度、高siRNA封裝效率、改進(jìn)可伸縮性及與先前工藝相當(dāng)甚至更好基因沉默效力等諸多優(yōu)點(diǎn)。形成直徑為 50 納米或更小 LNP 的能力十分重要, 因?yàn)檫@類系統(tǒng)展示出穿透靶組織(例如腫瘤) 能力增強(qiáng)；同時(shí)，在三倍以上低比例下形成 LNP 系統(tǒng)亦顯著促進(jìn)了理想規(guī)模上 LNP 生產(chǎn). 預(yù)計(jì)采用 SHM 進(jìn)行 微 流 控 混 合 將 成 為 實(shí) 驗(yàn) 室 和 臨 床 規(guī) 模 下 的首選 LN P 合 成 技 術(shù) 。

圖2. 交錯(cuò)人字形微混合器(SHM)的總流量較高降低脂質(zhì)納米顆粒(LNP)小干擾RNA(siRNA)的多分散性。多分散性指數(shù)(PDI)分別依賴于總流量和乙醇和水相中脂質(zhì)和siRNA的濃度。PDI由動(dòng)態(tài)光散射(DLS)提供的累積分析中的二階系數(shù)確定(PDI = (σ/μ)2)。總流量從0.02到4 ml/min，保持水緩沖液與乙醇體積流量比在3:1恒定。水siRNA濃度從0.25到0.59 mg/ml，而脂質(zhì)濃度從~4到10 mg/ml，保持siRNA/總脂質(zhì)比在0.06 wt/wt恒定。PDI值代表4次測(cè)量的平均值。所采用的脂質(zhì)成分為DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA，摩爾比為40:11.5:47.5:1.水緩沖液為25 mmol/l醋酸鹽，pH 4.DSPC,1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿。

圖3.增加PEG-c-DMA含量產(chǎn)生逐漸更小的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)小干擾RNA(siRNA)系統(tǒng)。(a) 在快速混合條件下(4 ml/min總流量，siRNA緩沖液：脂質(zhì)-乙醇體積流量比為3:1)產(chǎn)生的PEG-c-DMA含量對(duì)LNP大小的影響。LNP由DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA組成，摩爾比分別為40:11.5:47.5:1, 40:11.5:46:2.5，和40:11.5:43.5:5,PEG-c-DMA分別為1,2.5，和5 mol%。LNP的siRNA-總脂質(zhì)比為0.06 wt/wt。(b) 隨著LNP大小從42 nm降至26 nm，通過增加PEG-c-DMA含量從1 mol%到5 mol%，封裝效率。在測(cè)量封裝前，LNP樣品在磷酸鹽緩沖液(PBS)中透析。封裝是指使用陰離子交換自旋柱去除游離siRNA后，LNP中存在的siRNA百分比。(c) 隨著LNP大小從54 nm降至28 nm，通過增加PEG-c-DMA含量從1 mol%到5 mol%，LNP的多分散性。如圖2圖例所述，確定了多分散指數(shù)(PDI)。(d)空LNP的大小作為PEG脂質(zhì)含量的函數(shù)，其范圍為0.25-5 mol%。LNP由DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA組成，DLinKC2-DMA和DSPC分別保持在40和11.5 mol%。PEG-c-DMA的滴定通過調(diào)整膽固醇來補(bǔ)償。所有LNP均在脂質(zhì)-乙醇相中以初始脂質(zhì)濃度20 mmol/l生產(chǎn)，然后與pH 4的25 mmol/l乙酸緩沖液混合。數(shù)字加權(quán)平均直徑顯示了對(duì)PBS透析后LNP的平均直徑，以去除殘留的乙醇，并將pH值提高到7.4。誤差柱表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(n = 3)。DSPC,1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿。

圖4. 脂質(zhì)納米顆粒(LNP)小干擾RNA(siRNA)的配方采用微流控混合，在廣泛的siRNA-陽離子電荷比范圍內(nèi)高效封裝。LNP由Dlin-KC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA組成，摩爾比為40:11.5:47.5:1,siRNA-總脂質(zhì)比為0.06 wt/wt。總流速維持在2 ml/min，使用10 mmol/l的脂質(zhì)-乙醇相混合含有siRNA的水緩沖液(25 mmol/l醋酸鹽，pH 4)。封裝是指使用陰離子交換自旋柱去除游離siRNA后，LNP中siRNA的百分比。誤差條表示從三個(gè)LNP配方測(cè)量的封裝標(biāo)準(zhǔn)偏差。DSPC,1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿。

圖5. 含1和5 mol% PEG-c-DMA的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)小干擾RNA(siRNA)系統(tǒng)的冷凍透射電子顯微鏡(cryo-TEM)顯微圖。(a)由DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA(摩爾比40:11.5:47.5:1)和siRNA組成的LNP siRNA的cryo-TEM顯微圖(wt/wt)。(b)由DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA(摩爾比40:11.5:43.5:5)和siRNA組成的LNP siRNA的cryo-TEM顯微圖(wt/wt)。LNP在50K放大率下成像。LNP配方在快速混合條件下(4 ml/min總流量，siRNA緩沖液：脂質(zhì)-乙醇體積流量比為3:1)用交錯(cuò)人字形微攪拌器(SHM)進(jìn)行，乙醇相含有30 mmol/l脂質(zhì)。成像前濃縮LNP siRNA分散體。刻度條代表100 nm。DSPC,1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿。

圖6. 脂質(zhì)納米顆粒(LNP)小干擾RNA(siRNA)基因沉默效能的優(yōu)化，作為陽離子脂質(zhì)含量和siRNA/總脂質(zhì)比的函數(shù)，在FVII小鼠模型中。(a) LNP DLinKC2-DMA含量對(duì)FVII小鼠模型中FVII基因沉默的影響。在靜脈注射含有40到60 mol% DLinKC2-DMA的LNP siRNA系統(tǒng)24小時(shí)后，監(jiān)測(cè)FVII表達(dá)。PEG-c-DMA含量保持在1 mol%，陽離子脂質(zhì)的添加通過降低DSPC和膽固醇含量來補(bǔ)償，保持DSPC與膽固醇的比值保持在0.25(mol/mol)。(b) siRNA/總脂質(zhì)比變化對(duì)FVII小鼠模型中FVII基因沉默的影響。所使用的脂質(zhì)成分為DLinKC2-DMA/DSPC/膽固醇/PEG-c-DMA(摩爾比60:7.5:31.5:1)。siRNA/總脂質(zhì)比從0.01到0.35(wt/wt)變化，分別對(duì)應(yīng)于siRNA與陽離子脂質(zhì)荷電比為0.025、0.25、0.5和1。通過尾靜脈注射向小鼠系統(tǒng)性給藥LNP siRNA(n = 3/劑量水平)。注射后24小時(shí)收集血液，用比色法測(cè)定因子VII水平。

參考文獻(xiàn)：
Microfluidic Synthesis of Highly Potent Limit-size Lipid Nanoparticles for In Vivo Delivery of siRNA
Molecular Therapy - Nucleic Acids ( IF 8.8 ) Pub Date : 2016-12-14 , DOI: 10.1038/mtna.2012.28
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