【文獻速遞】腫瘤微環境響應的分子工程納米平臺可以實現NIR-II熒光成像的組合癌癥治療

2024-01-17 12:00:07 97閱讀次數

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近日，南華大學衡陽醫院楊晴來老師團隊在分子工程納米平臺引導的NIR - II熒光成像的組合癌癥治療研究上取得了新進展，相關研究成果已經發表在國際權威期刊《Analytical Chemistry》（IF=7.4、一區top期刊）上。

惡性腫瘤嚴重威脅著數百萬人的生命，影響著生命質量。然而，傳統的抗癌療法(手術、化療和放療)療效低、成本高且副作用嚴重，從而限制了其適用性。在一些替代療法中，基于近紅外(NIR)的光療作為一種新興的抗癌策略，因其侵襲性小、特異性好和可控性高等優點而備受關注。NIR誘導產生的活性氧(ROS)和熱量會破壞細胞內的生物物質(脂質、蛋白質和DNA)，從而導致細胞凋亡。先進的NIR-II熒光(1000-1700nm)成像技術可提高檢測深度、分辨率和靈敏度，且對組織的光損傷小于NIR-I熒光成像。然而，基于近紅外(NIR)的試劑的光物理能量耗散過程通常彼此競爭，難以平衡熒光、熱和ROS產生。因此，開發將精確的實時癌癥診斷和監測與高效的多模式治療相結合的創新平臺和方法將有助于解決臨床中的實際問題。

可激活的光熱診療納米平臺( NP )由于其對腫瘤微環境物質具有良好的響應性和輕微的細胞毒性，是一種很有前途的腫瘤治療方法。谷胱甘肽( glutathione，GSH )長期以來一直是調節腫瘤發生所必需的。腫瘤微環境上調的GSH濃度(高達10 mM)遠高于正常血液和細胞中GSH的濃度。有機光治療性納米粒子（NPs）中GSH反應的“黃金標準”策略是引入二硫鍵。然而，三硫鍵由于其較高的氧化還原電位和更多的反應位點，對GSH表現出更高的敏感性，從而成為腫瘤特異性治療的還原-超敏感的功能觸發器。

化學動力學療法( CDT )是一種通過芬頓或類芬頓反應從內源性H₂O₂歧化產生高毒性羥基自由基( · OH )的高效腫瘤治療方法。然而CDT療效不佳，限制了其臨床應用。增強· OH的生成和效力將是增強CDT效應的有效方法。與傳統的PTT相比，CDT與低熱光熱治療(HPTT)相結合可產生腫瘤局部加熱，加速· OH的產生，以提高治療效果，同時對正常組織的損傷Z小。

氣體療法是一種新興的治療策略，可利用氣體的生物效應，如一氧化碳(CO)，氫(H₂)，和硫化氫(H₂S)，逆轉瓦博格效應（Warburg effect），從而導致腫瘤細胞死亡而不損害正常細胞。超小氣體分子可自由侵入腫瘤間質并穿透生物膜，通過miRNA調控、線粒體損傷或誘導不受控制的細胞內酸化急性毒性。CDT與H₂S氣體療法相結合，首先可以通過促進Fe³⁺向Fe²⁺的價態轉化，從而提高芬頓反應的效率來增強CDT效應。一方面，H₂S可以抑制過氧化氫酶的活性，從而減輕瘤內過氧化氫(H₂O₂)的消耗。另一方面，H₂S還可以抑制線粒體細胞色素c氧化酶(COX IV)，造成線粒體功能障礙型三磷酸腺苷(ATP)缺乏，從而阻斷HSP表達，從而提高HPTT效率。

這項工作描述了近紅外二區（NIR-II）熒光成像引導的有機光治療NP（FTEP-TBFc NP）的合理設計。分子工程光治療 NP 對GSH具有敏感響應，產生H₂S氣體，并在腫瘤微環境中傳遞二茂鐵分子。在808 nm照射下，FTEP-TBFc不僅可以同時產生熒光、熱量和單線態氧，而且可以在0.33瓦/平方厘米的生物安全激光功率下大大增強活性氧的產生，以改善CDT和光動力治療（PDT）。H₂S抑制過氧化氫酶和COX IV的活性，導致CDT和HPTT的增強。此外，細胞內 GSH 濃度的降低進一步提高了 CDT 的功效，并下調谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4) 的脂質氫過氧化物的積累，從而引起鐵死亡過程。總的來說，FTEP-TBFc NP 作為一種多功能、高效的 NP，在特定腫瘤成像引導的多模式癌癥治療中顯示出巨大的潛力。這種獨特的策略為設計和應用可激活的生物醫學光治療學提供了新的視角和方法。

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(a) FTEP-TBFc 的分子結構和擬議的激活機制

(b) NIR-II 熒光成像引導下使用 FTEP-TBFc NP 協同 HPTT/CDT/PDT/GT 治療的機制

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活體成像和藥代動力學

( a ) 4T1荷瘤小鼠注射FTEP - TBFc NPs后(不同時間)的NIR - II熒光圖像(俯臥位+側臥位)。( b )小鼠腫瘤和主要器官的熒光圖像( 24h采集) ( λex : 808nm激光器,濾光片: 900Lp ,曝光時間: 120ms)。腫瘤( c )和主要器官( d )的熒光強度。( e ) 4T1荷瘤小鼠注射FTEP和FTEP - TBFc NPs 24h后，用λex：808nm激光( 0.33W / cm2、10min)進行光熱成像。( f ) 48h內FTEP - TBFc NP處理的小鼠血液濃度隨時間變化曲線及相應的血樣熒光圖像。( g ) FTEP-TBFc NP處理的小鼠在靜脈注射后2 - 48h的累積糞便排泄和相應的熒光成像。圖中每組樣品的劑量均為100μL (100μM)。每組3只Balb/c小鼠用于實驗。誤差：mean ± SD (n=3)。

該研究使用了生物科技有限公司AniView系列活體成像系統采集了4T1荷瘤小鼠注射FTEP - TBFc NPs后(不同時間)的NIR - II熒光圖像以及小鼠主要器官的熒光圖像。