1. 什么是細胞免疫療法？

細胞免疫療法通俗來講是利用自身細胞進行表達修飾后，能夠在體內直接激活一系列效應細胞，來幫助機體殺傷或殺死癌化細胞的一門新興技術，分為Car-T，Car-NK和TCR等。

CAR-T技術（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）又稱嵌合抗原受體T細胞技術是一種新型的癌癥免疫治療策略，用于生產具有特異性反應癌細胞的T細胞，可以大大增強T細胞攻擊腫瘤細胞的能力。CAR-T細胞是由三個主要部分構成的：外部抗原識別結構、內部信號傳導模塊和負向調節模塊。外部抗原識別結構：即陽性信號復合物（PCS），其由單鏈抗體組成，可以選擇性地結合到腫瘤細胞上的抗原表面； 內部信號傳導模塊：由CD3ζ鏈和1-2個共刺激分子（例如CD28或4-1BB）組成，可以傳遞刺激信號； 負向調節模塊：如CD28內柄，可以負向調節CAR-T細胞的激活程度。以上三個部分形成了完整的CAR-T細胞。

T細胞，也稱為T淋巴細胞，是人體白細胞的一種，它們來源于造血干細胞，在胸腺中發育成熟，然后被輸送到血液、淋巴液以及其他組織器官，從而發揮免疫系統的作用。CAR-T技術是通過基因工程技術，將T細胞表面的受體基因進行修飾，使得T細胞表面表達一種稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質。CAR細胞中有一個特異性抗原結合區域，它可以辨別癌細胞表面的特定抗原。一旦與這些癌細胞結合，CAR-T細胞就會被激活，釋放大量的細胞毒素來殺死癌細胞。

CAR-T結構

2. CAR-T技術的發展歷程：

第一代CAR-T細胞的核心結構是一個復雜的ITAM區域，它包含了CD3分子的ζ鏈，而且它的胞內部結構也非常簡潔。但不能產生共刺激信號，未在臨床應用中得到預期的效果。

第二代CAR-T細胞在ITAM區加入了來自CD28或者CD137（4-1BB）的共刺激分子，極大地提升了CAR-T細胞的活化能力，并在臨床治療中表現出驚人的療效。然而，第二代CAR-T細胞使用的逆轉錄的轉染病毒載體容納及攜帶的基因片段有限，不容易同時將CD28和CD137的ITAM區兩個共刺激信號分子轉染到T淋巴細胞內。

第三代CAR-T細胞的主要結構與第二代大致相同，雖然第三代CAR-T細胞使用了可攜帶更大的基因片段進入T淋巴細胞的慢病毒作為轉染載體，可以含有2個或者更多的共刺激信號ITAM區，但有的研究表明，第三代CAR-T細胞殺傷活性并沒有獲得明顯的提升。

第四代CAR-T細胞是一種從解決CAR-T細胞治療過程中出現的腫瘤細胞精準治療和預防復發等安全問題出發，并增強其在腫瘤組織中的殺傷效果的新型CAR-T細胞，也稱為精準CAR-T細胞。其中，添加自殺基因或可控性自殺基因是一種可行的解決方案，但需要進一步研究和優化。同時，通過添加細胞因子或趨化因子的受體結構，改善CAR-T細胞在腫瘤組織中的浸潤，也是第四代CAR-T細胞的常用設計策略之一。雖然CAR-T細胞目前的應用還受到一定的局限性，但相信隨著技術的不斷進步，其在精準治療腫瘤等疾病中的潛力將會更大。

目前泰克生物經過多年的技術積累，借助搭建完善的噬菌體展示技術體系與酵母展示體系，能夠為客戶提供高質量的Car前導抗體分子的發現服務。

CAR-T細胞的發展歷程圖

3. CAR-T技術的應用：

CAR-T療法是指嵌合抗原受體T細胞免疫療法，這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。CAR-T技術的原理：評估是否符合CAR-T治療的適應癥 —— 采集外周血，分離T細胞 —— 把T細胞轉化成CAR-T細胞 —— 擴增CAR-T細胞 —— CAR-T細胞回輸到人體 —— 監控反映。這些CAR-T細胞將尋找并殺死癌細胞，并繼續活躍數月至數年，從而提供長期的治療效果。

目前大部分CAR-T療法還處于臨床實驗階段，其中治療范圍集中在以下領域：

1.復發的急性B系淋巴細胞白血?。ń涍^治療緩解后再次發作），或者難治的急性B系淋巴細胞白血?。ㄊ褂闷渌拱籽≈委熀蟛∏闆]有緩解的）。

2.兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細胞非霍奇金淋巴瘤。

3.CD19陽性復發、難治惡性淋巴瘤。

4.CD19治療失敗，CD22陽性的急性淋巴細胞白血病。

CAR-T療法在其他抗腫瘤領域也有臨床實驗研究，但效果尚不明確。

4. CAR-T技術的前景和挑戰：

在各種腫瘤的細胞免疫治療中，CAR-T細胞已得到廣泛應用。據統計，目前已有多達300多個CAR-T細胞治療臨床實驗項目獲得包括美國FDA在內的多個國家藥品監督管理部門的批準，同時也有一些CAR-T細胞已經上市生產。盡管每個臨床項目的效果因使用CAR-T細胞來源和制備過程以及預處理和聯合用藥的不同而有一定的差異，但總體上表明CAR-T細胞對腫瘤的治療是有效的，其有效率在30%~70%之間，甚至可以高達90%以上。如美國FDA批準上市的諾華CTL019，其治療非何杰金淋巴瘤的完全緩解率達到令人吃驚的93%。

泰克生物為來自的客戶完成了超過270個不同的抗體發現項目。其中90%為羊駝納米抗體開發與驗證服務。

隨著腫瘤免疫學研究的不斷深入，腫瘤免疫治療已經取得了顯著的進展。新的免疫治療手段陸續進入臨床，其中CAR-T細胞治療成為一種備受關注的腫瘤細胞免疫療法，在治療白血病等血液系統惡性腫瘤方面已經取得了很大的進展。