原料藥

原料藥 (API) 存在兩類固態形式，即結晶態與無定形。無定形比結晶態具有更高的自由能與更強的分子活性，因此有較好的溶解性，但較高的自由能使無定形穩定性差，高溫或長時間保存有轉變為結晶態的趨勢。

源于原料藥 (API) 的固態形式，對理化性質、機械性能、化學穩定性、溶出度 (Dissolution)、生物利用度以及工藝可行性等方面所造成的影響，可利用 API 藥物晶型研究里的篩選步驟來解決，而且也是藥物研發中重要的一環。

API 結晶態包括多晶型、溶劑化物、鹽型與共晶，而改變 API 固態形式的途徑有: 溶劑化物篩選、鹽篩選和共晶篩選 (Co-crystal screening)。其中在鹽篩選方面，由于成鹽的反離子可篩選范圍非常有限，使成鹽篩選在改變 API 性質方面大受影響。另外，面對溶劑化物篩選，當溶劑含量相似時，很難區分溶劑化物晶體結構內溶劑和溶劑殘留情況中晶體結構外溶劑，這也成為溶劑化物篩選在改變 API 性質方面的一大缺點。

圖 1. 藥學相關多組分結晶固體的示意圖。

(a) 溶劑化物；(b) 共晶；(c) 鹽。

API，活性藥物成分。[1]

藥物共晶

全面提升 API 

晶型篩選及研發效率

共晶指兩種或兩種以上的組分在室溫下以分子形態共同形成于固態中[2]，作為單一相結晶化物，本質上是一種超分子的自組裝系統，由兩種或多種分子以一定化學計量比，在熱力學、動力學和分子間通過力的相互作用下完成。共晶的形成不受共價鍵的要求限制，可篩選的共形成物 (co-formers，即與 API 形成共晶的化合物) 范圍廣，在拓寬 API 固態篩選領域方面，展現出絕 對的優勢。

藥物共晶在修飾 API 的理化性質方面，可以改變難溶性藥物的物理性質、溶解度和后續的生物利用度，尤其適用于生物利用度不理想的 BCS II 類和 IV 類難溶性藥物[3] [4]。藥物共晶已經開始獲得醫藥界的關注，并且在未來醫藥研發領域有很重要和廣闊的應用前景。目前已經有很多上市藥物完 美利用共晶研究實現對藥物的改性和優化，如：醋胺酚、布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。

隨著醫藥領域對共晶認識的深入，越來越多有關共晶制備的文章發表出來。共晶的制備主要通過溶液結晶，包括溶劑蒸發、梯度變溫、反溶劑添加等方法[5]。但是大量有關藥物共晶的制備研究還是基于盲目的試錯法，無法指出影響共晶形成的重要因素，缺少一種共晶篩選的指導原則。[6]

J. H. ter Horst 等幾位研究者曾在《Discovering New Co-Crystals》[7] 發表文章。在文中，基于對影響共晶形成的熱力學因素深入理解，他們提出了一種新的、系統的、可行的共晶篩選指導思想，可以大大提高藥物晶型篩選的效率和成功率。該方法通過對單個組分純物質溶解度的測定，以及多組分混合后溶飽和溫度的測定來研究共晶篩選，并結合 API 與潛在共形成物的二元固液相圖，更好地理解固態二元化物的行為，獲得最適宜共晶形成的溶液體系。

共晶的溶解度可由形成該共晶的單組份的濃度來表示[8]。在適當的溶劑體系中，如果可以形成共晶，則共晶相比于混合體系中的單組份更加穩定，其溶解度會小于其組成單組分的溶解度。如下方 (圖 2) 所示，對于共晶篩選，由于受共晶相溶解度的影響，組分為 (xA*(T1),xB*(T1)) 的溶液的飽和溫度 T2 大于 T1。(實驗中所需要測定的飽和溫度可通過 Technobis 平行結晶儀快速獲得。)

圖  2

Technobis Crystal16 平行結晶儀

J. H. ter Horst 文中 [a] 研究了 API CBZ (carbamazepine) 和 CA (cinnamic acid) 在乙醇體系中與一些共形成物 (co-former) isonicotinamide (INA)、picolinamide (PA)、3-nitrobenzamide (NBA) 和 2-ethoxy benzamide (EBA) 形成共晶的篩選實驗，發現了多種新共晶，驗證了飽和溫度測定法篩選共晶的可行性。

J. H. ter Horst 共晶篩選法的實驗實施過程 (如圖 3) 所示。該方法通過 Technobis 平行結晶儀，簡單快速獲得 API 和各 Co-former 的溶解度 (Solubility) 數據，以及 API 和 Co-former 混合溶液的飽和溫度 (見表 1);利用對比混合后溶液飽和溫度的變化來判斷體系存在共晶的可能性 (見圖 4、圖 5);以 XRPD 表征晶體結構 (見圖 6);然后再通過大量溶解度曲線測定輔助繪制相圖 (Phase Diagram)(見圖 7)，從而篩選最 佳共晶實驗條件，獲得完 美單晶。

圖 3. 共晶篩選法的實驗過程.[7]

表 1. 測量混合溶液的飽和溫度

圖 4 及 5. 發現具有 isonicotinamide (INA) 的 carbamazepine (CBZ)、nicotinamide (NA)、 picolinamide (PA)、benzamide (BA)、3-nitrobenzamide (NBA) 和 2-ethoxy benzamide (EBA) 的新共晶

圖 5

圖 6. 針對 CBZ-INA、CBZ-NA、CBZ-BA、CBZ-NBA、CBZ-PA、CA-NBA、CA-INA[7] 進行 XRPD 的表征晶體結構

圖 7

綜上所述，J. H. ter Horst 這一高效、系統的共晶篩選方法得以實施的重 點在于大量溶解度數據和飽和溫度數據的快速測定，并有效提高藥研速度。文中采用的 Crystal16 平行結晶儀來自荷蘭 Technobis 公司，力揚企業作為 Technobis 在中國的總代理，為國內藥物結晶研究提供最 優質的服務。

參考文獻

[1] V. Dupray and K. Sztwiertnia, “Recrystallization of Enantiomers from Conglomerates,” Recrystallization, pp. 404–424, 2012.

[2] R. A. Chiarella, R. J. Davey, and M. L. Peterson, “Making co-crystals - The utility of ternary phase diagrams,” Cryst. Growth Des., vol. 7, no. 7, pp. 1223–1226, 2007.

[3] E. Elacqua, “Supramolecular chemistry of molecular concepts: tautomers, chirality, protecting groups, trisubstituted olefins, cyclophanes, and their impact on the organic solid state,” 2012.

[4] R. Thakuria, A. Delori, W. Jones, M. P. Lipert, L. Roy, and N. Rodríguez-Hornedo, “Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs,” International Journal of Pharmaceutics. 2013.

[5] G. G. Z. Zhang, R. F. Henry, T. B. Borchardt, and X. Lou, “Efficient co-crystal screening using solution-mediated phase transformation,” J. Pharm. Sci., vol. 96, no. 5, pp. 990–995, 2007.

[6] Etter, M.; Reutzel, S. M.; Choo, C. G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4411–4412.

[7] J. H. ter Horst, M. A. Deij, and P. W. Cains Discovering New Co-Crystals, Cryst. Growth Des., 2009, 9 (3), pp 1531–1537.

[8] Nehm, S. J.; Rodriguez-Spong, B.; Rodriguez-Hornedo, N. Cryst.Growth Des. 2006, 6 (2), 592–600.

想了解更多方案詳情，

請掃描下方二維碼聯系力揚小助手

↓點擊關注力揚官方微信賬號，獲取更多前沿技術↓