晚期淋巴瘤病人經CAR-T細胞免疫療法ZL后病情完全緩解

在一項新的研究中，參與由美國弗雷德-哈金森癌癥研究ZX領導的一項早期免疫療法臨床試驗的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）病人之前用盡了多種常規的癌癥ZL手段，但是在他們的免疫細胞經過基因改造后變成癌癥抵抗者后，他們體內的晚期腫瘤完全消失了。這些短期的結果是用于ZL血癌的這些經過基因修飾的被稱作CAR-T細胞的免疫細胞的備受關注研究的Zxin成果。相關研究結果發表在2016年9月7日那期Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptormodified T cells”。

在這項臨床試驗中，32名參與者在進行化療（被稱作淋巴細胞刪除）后接受CAR-T細胞灌注，其中化療的目的是為隨后灌注的CAR-T細胞進入病人體內騰出空間。研究人員發現在一組11名病人先接受兩種藥物化療再接受中等劑量CAR-T細胞灌注后，這些CAR-T細胞Z為有效地摧毀癌癥。這11名病人中的7人（64%）進入病情完全緩解。

論文通信作者、弗雷德-哈金森癌癥研究ZX免疫療法研究員Cameron Turtle博士說，這些數據表明對這些ZL參數進行調整如何能夠讓這些細胞更加有效地抵抗患有這種特定癌癥類型的病人體內的癌癥。

Turtle說，“主要信息就是你能夠利用CAR-T細胞ZL非霍奇金淋巴瘤病人，在對CAR-T細胞的劑量進行優化和進行淋巴細胞刪除后，獲得非常好的反應率。”

研究人員發現，在淋巴細胞刪除步驟中，相比于僅接受一種化療藥物ZL的病人而言，加入第二種化療藥物有助CAR-T細胞在這些病人體內更多地增殖和存活更長時間。在所有的接受這兩種化療藥物ZL的20名病人當中，一半的人實現病情完全緩解，無論使用多大的T細胞劑量。（剩下的12名病人接受一種不同的淋巴細胞刪除方案，僅有一人在接受CAR-T細胞灌注后實現病情完全緩解。）Turtle說，“對淋巴細胞刪除方案進行修飾等策略與合適的CAR-T細胞劑量相結合能夠對臨床結果產生較大的影響。”

作為在美國正在進行的幾種CAR-T細胞臨床試驗中的一種，這項研究的特征是使用1:1的輔助性T細胞和殺傷性T細胞，它們攜手殺死CD19陽性腫瘤。通過控制病人接受到的T細胞混合物，研究人員能夠觀察到細胞劑量與病人ZL結果之間的關系，而這在之前是未知的。

論文共同作者、弗雷德-哈金森癌癥研究ZX臨床研究員Stan Riddell博士說，“想法就是通過做到這一點，我們將獲得關于這些T細胞影響---有益影響以及它們可能給病人帶來的副作用---的更多可重復的數據。然后通過調整劑量，我們可能能夠改善我們稱作為ZL指數（therapeutic index）---益處---的東西，也沒有太多毒性。”

研究人員提取來自病人血液的抵抗疾病的T細胞，將它們送往位于弗雷德-哈金森癌癥研究ZX的一家專業實驗室以便對它們進行基因改造。在那里，技術人員將制造一種人工合成的靶向癌癥的嵌合抗原受體（CAR）的DNA指令插入到這些T細胞的基因組中。用于這項研究的CAR是在弗雷德-哈金森癌癥研究ZXRiddell實驗室開發的，靶向在某些白細胞---包括一些淋巴瘤細胞---表面上發現的一種被稱作CD19的分子。

在進行基因改造后，這些T細胞在實驗室中利用弗雷德-哈金森癌癥研究ZX開發的一種獨特的過程進行增殖，而且在這種過程中，這些T細胞經歷一種額外的促進生長的步驟。即便對自然地具有非常少的T細胞的病人而言，也能夠成功地進行CAR-T細胞增殖。在進行化療后，研究人員將這些新的經過基因改造的T細胞靜脈地注射回這些病人體內。在那里，這些T細胞遇到它們的CD19靶標，開始增殖，并且發生作用。

Turtle說，“在非霍奇金淋巴瘤中，我們仍然具有非常好的完全病情緩解率，但是它們低于在急性淋巴細胞白血病中觀察到的這些病情緩解率。可能與這一事實的相關的是，淋巴瘤經常作為腫塊進行生長，因此它可能是一種更加復雜的腫瘤微環境。” Turtle說，淋巴瘤中可能YZT細胞活性的因子---和規避它們的方法---仍然需要進行極ng確描述。