文獻(xiàn)速讀第11期

Neuron：揭示皮質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元被募集形成運(yùn)動(dòng)記憶印跡的作用機(jī)制

學(xué)習(xí)和執(zhí)行新的運(yùn)動(dòng)技能是大腦的重要功能，涉及到運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)的協(xié)調(diào)活動(dòng)。初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）神經(jīng)元的活動(dòng)模式以及紋狀體棘狀突起投射神經(jīng)元（Spiny Projection Neurons, SPNs）在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)過程中不斷適應(yīng)，從而與習(xí)得的技能聯(lián)系更加緊密。然而，在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)過程中，神經(jīng)元是如何經(jīng)歷突觸變化并被招募來形成記憶印跡的，目前的研究尚未完全闡明。

2022年7月8日，斯坦福大學(xué)的研究人員在《Neuron》雜志上發(fā)表題為“Motor learning selectively strengthens cortical and striatal synapses of motor engram neurons”的文章。該研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)需要運(yùn)動(dòng)皮層中大量的記憶印跡神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在任務(wù)執(zhí)行過程中被重新激活。此外，運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)導(dǎo)致樹突棘選擇性的重塑和M1-紋狀體的輸出增強(qiáng)。該研究揭示了皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路在形成長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)記憶印跡時(shí)具有高度選擇性的突觸可塑性機(jī)制。

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https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.06.006

Science Advances：運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)過程中皮層樹突棘動(dòng)態(tài)活動(dòng)的突觸前監(jiān)督機(jī)制

樹突狀結(jié)構(gòu)的可塑性涉及到棘的形成和轉(zhuǎn)換，是哺乳動(dòng)物新皮層學(xué)習(xí)和記憶形成的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。然而，由于突觸前輸入神經(jīng)元的身份未知，在學(xué)習(xí)過程中樹突棘重組的生物學(xué)原理仍然難以捉摸。

2022年7月27日，日本國(guó)家生理科學(xué)研究所的研究人員在《Science Advances》雜志上發(fā)表題為“Presynaptic supervision of cortical spine dynamics in motor learning”的文章，在該研究中，作者通過在學(xué)習(xí)過程中對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的樹突棘動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行成像，并對(duì)其傳入突觸前神經(jīng)元進(jìn)行事后識(shí)別，展示了在執(zhí)行學(xué)習(xí)任務(wù)過程中監(jiān)督不同的樹突棘動(dòng)態(tài)活動(dòng)的兩個(gè)突觸前神經(jīng)環(huán)路。在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)過程中，皮層-皮層神經(jīng)元之間新出現(xiàn)的樹突棘在短暫的接觸后，會(huì)在技能習(xí)得時(shí)消除。相反，皮層中與丘腦神經(jīng)元軸突之間形成的樹突棘會(huì)持久保持并擴(kuò)大。這些結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)皮層錐體神經(jīng)元樹突在運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)過程中具有神經(jīng)環(huán)路分工，包括自上而下的皮質(zhì)內(nèi)軸突的動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)接觸和丘腦軸突驅(qū)動(dòng)的突觸記憶形成。該研究結(jié)果提示，雙重的樹突棘監(jiān)督也許能夠控制新皮質(zhì)的多種技能學(xué)習(xí)。

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm0531

Neuron：迷走神經(jīng)刺激依賴膽堿能信號(hào)強(qiáng)化來驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)環(huán)路的調(diào)制

迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）是是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)療法，在臨床上可用于癲癇、抑郁和神經(jīng)損傷的治療以及運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)。然而，VNS影響中 樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)路的機(jī)制尚未明確，極大的限制了治療的優(yōu)化。VNS能夠?qū)е聫V泛的大腦激活，但其對(duì)行為的影響是非常具體的，這表明VNS對(duì)行為參與的神經(jīng)環(huán)路具有獨(dú)特的可塑性。

2022年7月19日，美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在《Neuron》雜志上發(fā)表題為“Vagus nerve stimulation drives selective circuit modulation through cholinergic reinforcement”的文章。在該研究中，為了了解VNS如何導(dǎo)致特定的環(huán)路調(diào)節(jié)，作者利用了光遺傳學(xué)和在體鈣成像等手段。在小鼠運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)任務(wù)中，VNS通過膽堿能強(qiáng)化機(jī)制來增強(qiáng)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)的熟練程度并快速鞏固習(xí)得的技能。在初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層中，VNS能夠驅(qū)動(dòng)對(duì)行為結(jié)果作出反應(yīng)的神經(jīng)元產(chǎn)生精確的時(shí)間調(diào)制。這表明，VNS可能通過膽堿能信號(hào)來加速M(fèi)1的運(yùn)動(dòng)細(xì)化，該研究為優(yōu)化VNS靶向特定疾病相關(guān)環(huán)路開辟了新途徑。

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https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.06.017

Cell Reports：紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元可作為帕金森病潛在的治療靶點(diǎn)

紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元（Striatal Cholinergic Interneurons, CINs）在活動(dòng)短暫停頓后對(duì)顯著或獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測(cè)相關(guān)的刺激做出反應(yīng)，涉及到學(xué)習(xí)和行動(dòng)選擇。這種停頓在帕金森病的動(dòng)物模型中消失，該信號(hào)如何調(diào)節(jié)紋狀體網(wǎng)絡(luò)仍然是一個(gè)開放的問題。

2022年7月5日，法國(guó)艾克斯馬賽大學(xué)的研究人員在《Cell Reports》雜志上發(fā)表題為“Cholinergic interneuron inhibition potentiates corticostriatal transmission in direct medium spiny neurons and rescues motor learning in parkinsonism”的文章。在該研究中，作者研究了CINs放電抑制對(duì)皮層和表達(dá)多巴胺D1受體的中等多棘神經(jīng)元（Medium Spiny Neurons, MSNs）之間谷氨酸傳遞的影響。CINs活動(dòng)的短暫停頓能夠增加帕金森狀態(tài)下D1 MSNs的皮質(zhì)紋狀體傳遞。這種增強(qiáng)依賴于M4毒蕈堿受體和蛋白激酶A。通過光遺傳學(xué)/化學(xué)遺傳學(xué)減少體內(nèi)CINs的激活可以部分地拯救帕金森小鼠MSNs的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)缺陷。該研究結(jié)果表明，CINs對(duì)皮層-紋狀體傳導(dǎo)和紋狀體依賴的運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)的控制依賴于多巴胺能輸入的完整性。這些發(fā)現(xiàn)使得CINs成為帕金森病潛在的治療靶點(diǎn)。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111034

慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia, CML)是一種由造血干細(xì)胞染色體t(9；22)(q34；q11)易位引起，并在分子水平上形成Bcr-Abl融合基因的骨 髓增生性疾病。使用酪氨酸激酶抑 制劑(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可以緩解疾病，但TKIs耐藥性是治 療失敗或誘發(fā)急性白血病的主要問題。

根據(jù)Abl激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變的不同，TKIs的耐藥機(jī)制主要包括Bcr-Abl依賴型和非Bcr-Abl依賴型。Bcr-Abl依賴型的耐藥性最常見，它會(huì)干擾小分子酪氨酸激酶抑 制劑伊馬替尼（Imtatinib, IM）結(jié)合和隨后的激酶抑 制。然而，超過50%的耐藥CML患者中并沒有Bcr-Abl突變。

▲ 慢性髓系白血病

蛋白激酶C(Protein kinases C, PKCs)在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、凋亡和造血干細(xì)胞分化等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用，并和Bcr-Abl協(xié)調(diào)參與對(duì)惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化至關(guān)重要的幾種信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，使用PKC抑 制劑可以有效地治 療CML。最近，不同的PKC亞型也被報(bào)道參與CML細(xì)胞的耐藥，但是，PKC信號(hào)在CML TKIs耐藥中的作用并不清楚。

▲ 蛋白激酶C的晶體結(jié)構(gòu)

近日，貴州醫(yī)科大學(xué)王季石教授課題組根據(jù)先前的研究結(jié)果：一種泛PKCs抑 制劑星孢菌素(Stauroporine)在低濃度下可以有效地逆轉(zhuǎn)K562R細(xì)胞(沒有任何突變)的IM耐藥，因此推測(cè)Bcr-Abl非依賴型IM耐藥可能是由PKC亞型介導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，鑒于白血病干細(xì)胞(Leukemia stem cells)在CML TKIs耐藥中起基礎(chǔ)性作用，研究首次在Bcr-Abl非依賴型TKI耐藥的CML患者CD34+細(xì)胞中檢測(cè)到9種PKCs亞型的表達(dá)。對(duì)PKC亞型異常表達(dá)所介導(dǎo)的機(jī)制進(jìn)行深入研究時(shí)，使用博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)拍攝的活體成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從體內(nèi)進(jìn)一步證明PKC-β的過表達(dá)與腫瘤耐藥密切相關(guān)，表明靶向PKC-β過表達(dá)可能是克服CML耐藥的一種新的治 療機(jī)制。

相關(guān)成果已發(fā)表在期刊《Journal of Cellular Physiology》。

▲抑 制PKC-β可增強(qiáng)IM對(duì)CML細(xì)胞的體內(nèi)殺傷作用

(a) 博鷺騰AniView100拍攝的不同藥物處理的CML小鼠模型中白血病細(xì)胞的活體示蹤成像圖。LY333531: PKCβ 抑 制劑。

(b) 流式細(xì)胞儀檢測(cè)各組小鼠CD33+和CD45+細(xì)胞。

(c) 直方圖顯示流式細(xì)胞儀檢測(cè)的各組小鼠CML細(xì)胞的差異。

(d) 各組小鼠的生存曲線。

(e、f) 比較各組小鼠脾 臟體積和重量。

(g、h) Wright‘s染色檢測(cè)各組小鼠外周血中CML的進(jìn)展情況。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用t檢驗(yàn)。**表示p<0.01，*表示p<0.05。

參考文獻(xiàn)

1、Ma D, et al. PKC‐β/Alox5 axis activation promotes Bcr‐Abl‐independent TKI‐resistance in chronic myeloid leukemia[J]. Journal of Cellular Physiology, 2021.

2、Zubair M S, et al. Cembranoid Diterpenes as Antitumor: Molecular Docking Study to Several Protein Receptor Targets[C]// International Conference on Computation for Science & Technology. 2015.