【文獻解讀】腸道微生物 L-鳥氨酸在增強烏司替尼單抗治療克羅恩病療效中的協(xié)同作用

2025-07-05 10:15:17 20閱讀次數(shù)

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背景

烏司奴單抗（UST）在治療炎癥性腸病（IBD）上取得進展，大量研究已證實UST在IBD治療中的有效性，但仍有約40%的患者出現(xiàn)無應答的情況。UST是一種靶向IL-12/23的p40亞單位的IgG1單克隆抗體，可以抑制p40亞單位與T細胞上IL-12RB1受體相互作用，從而抑制Th1/Th17細胞活化。腸道微生物在IBD的發(fā)展中起重要作用，通過復雜的代謝產物與宿主建立共生關系，其代謝副產物可通過免疫調節(jié)影響宿主基因表達模式，甚至影響藥物吸收和利用。

摘要

腸道微生物組在克羅恩病（CD）治療中的作用尚不明確。本文探討了接受烏司奴單抗（UST）治療的CD患者中微生物與宿主的相互作用。本研究對85名CD患者的糞便宏基因組、代謝組和宿主轉錄組數(shù)據進行了分析。揭示了顯著的微生物-代謝物-宿主相互作用。具體而言，普拉梭菌（Faecalibisterium prausnitzii）與L-鳥氨酸生物合成的改變相關，使患者在UST治療前L-鳥氨酸水平升高。

體內和體外研究表明，微生物來源的L-鳥氨酸通過破壞宿主IL-23受體信號傳導，并通過IL-12RB1/TYK2/STAT3軸抑制Th17細胞穩(wěn)定，從而增強UST對CD的治療敏感性。一項前瞻性臨床試驗證明，L-鳥氨酸顯著提高了UST在CD患者中的治療效果。這些研究結果表明，針對特定的微生物-宿主代謝途徑可能提高炎癥性腸病（IBD）治療的效果。

圖片摘要

實驗結果

從中國兩個臨床中心共計招募85名重度克羅恩病（CD）患者并接受標準的烏司替尼（UST）治療。52周的隨訪結果表明，兩個臨床中心的臨床緩解率分別為51.0%和50.0%。對患者糞便以及腸道黏膜的宏基因組測序和高通量靶向代謝組和轉錄組測序顯示，臨床緩解組與非緩解組的宏基因組的菌群多樣性、特定微生物豐度以及功能存在顯著差異。

其中，代謝組學分析顯示，緩解組中的氨基酸和有機酸（如L-鳥氨酸）的豐度較高，L-鳥氨酸作為鳥氨酸生物合成的終產物，可能與烏司奴單抗（UST）治療的療效增強相關。宏基因組-代謝組-轉錄組中介分析結果表明，L-鳥氨酸可能通過抑制Th1/Th17細胞中IL-12RB1的表達，阻斷IL-12/23-JAK/STAT信號通路，從而增強UST療效。

為全面評估L-鳥氨酸在增強UST治療效果中的潛在作用，采用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）和MP Biomedicals的葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的急性結腸炎小鼠模型，以及Il-10基因敲除（Il-10 KO）誘導的慢性結腸炎小鼠模型進行驗證。

結果表明，L-鳥氨酸顯著增強了UST對TNBS誘導炎癥的抑制作用，包括減少體重下降、緩解結腸縮短、降低腺體結構破壞和炎癥細胞浸潤。在DSS誘導和Il-10 KO誘導的結腸炎模型中，L-鳥氨酸與UST聯(lián)用也顯示出協(xié)同抗炎效果。流式分析顯示，L-鳥氨酸選擇性減少腸黏膜Th17細胞浸潤（所有模型中一致），但對Th1細胞無顯著影響。推測L-鳥氨酸與UST的協(xié)同抗炎作用主要通過調控Th17細胞實現(xiàn)。實驗結果表明，L-鳥氨酸可以通過阻斷Egr1介導的IL-12RB1轉錄來抑制促炎Th17細胞功能。

RNA-seq分析顯示，緩解組患者的L-鳥氨酸水平的增加主要來源于腸道微生物群，而非宿主細胞。抗生素處理后的健康小鼠糞便的L-鳥氨酸水平顯著降低。中介分析和相關性分析顯示，只有F. prausnitzii通過M044顯著正向調節(jié)L-鳥氨酸的豐度。并且，Elisa實驗表明，F. prausnitzii 處理顯著增加C57小鼠腸道中L-鳥氨酸的水平。在TNBS和DSS誘導的小鼠結腸炎模型中，UST與F. prausnitzii 聯(lián)合使用，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同抗炎作用。

在對16名HBI顯著降低但未達到內鏡緩解的CD患者中，隨機分為L-鳥氨酸+UST治療組和UST治療組，結果顯示，L-鳥氨酸可特異性增強UST療效，聯(lián)合治療有望解決UST耐藥患者的臨床緩解難題。

研究結論

腸道微生物群失衡是導致 UST 治療失敗的關鍵因素之一；
L-鳥氨酸通過抑制 Th17 細胞中的 EGR1-IL12RB1 軸與 UST 協(xié)同作用；
普拉梭菌豐度與L-鳥氨酸水平正相關；
臨床試驗證實L-鳥氨酸顯著提升UST療效；

源自普拉梭菌的L-鳥氨酸是增強烏司奴單抗（UST）治療克羅恩病療效的關鍵因子。其通過結合EGR1抑制IL-12RB1轉錄，阻斷IL-23/TYK2/STAT3信號通路，降低炎癥性Th17細胞活性，從而在前瞻性臨床試驗中顯著改善CD患者的UST治療效果。

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