2024年12月，青島大學基礎醫學院唐小芃教授團隊聯合國內多家知名科研院校及單位，在《Blood》雜志（IF=21，醫學1區top）發表題目為“Deficiency of neutrophil gelatinase-associated lipocalin elicits Hemophilia-like bleeding and clotting disorder”的重要研究成果，揭示了中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）在凝血、止血和血栓形成中的關鍵作用。

該研究首次闡明了NGAL作為先天免疫與凝血調控的關鍵介質，為抗血栓藥物的研發提供了新靶點，并提示調節NGAL水平可能有助于平衡血栓與出血風險。

本期【沃的研究所】有幸與本文通訊作者唐小芃教授展開深度對話，揭秘血栓研究背后的科學博弈。

沃的研究所：請您簡單介紹一下這篇文章的研究思路和亮點。

唐小芃教授：這項研究的初衷是通過差異蛋白組學技術，探尋靜脈血栓患者血漿中顯著變化的潛在凝血調控因子。通過應用DIA-MS技術，我們成功發現了在靜脈血栓患者血漿中顯著上調的先天免疫炎癥介質——中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）。隨后，我們通過各種凝血指標和動物模型系統深入研究了NGAL在凝血、止血和血栓形成中的具體作用機制。

這項研究的亮點在于擴展了先天免疫與凝血、止血和血栓調控之間的聯系，幫助我們更好地理解凝血穩態調控的復雜機制和網絡，同時也為“血友病”的發病機制提供了新的見解。

沃的研究所：在研究過程中，您認為最大的挑戰是什么呢？

唐小芃教授：在NGAL研究中，最大的挑戰是如何驗證這一先天免疫分子對凝血穩態的調控作用。傳統觀點認為，凝血調控主要依賴經典因子（如凝血酶、纖維蛋白原），而免疫分子僅參與炎癥反應。但我們在差異蛋白組學中發現NGAL與血栓高度相關后，并未被既有理論束縛，而是大膽假設其直接參與凝血。

為驗證這一點，我們摒棄了常規的體外凝血實驗，轉而構建了NGAL基因敲除小鼠模型。這一決策曾引發爭議，因為動物模型周期長、成本高，但團隊堅持認為這是揭示體內復雜調控網絡的唯一途徑。最終，該模型不僅證實NGAL缺乏會導致類似血友病的出血表型，還意外發現其通過調控血小板-內皮細胞互作影響血栓穩定性。這一發現直接促成了3項專利的申請，尤其是“靶向NGAL-凝血通路的多肽抑制劑”的設計，完全跳出了傳統抗血栓藥物的開發框架。

沃的研究所：那這項研究對于臨床血栓疾病治療或相關藥物的開發有什么重要意義呢？

唐小芃教授：我們都知道，目前臨床上現有的藥物普遍存在較高的出血風險，這嚴重限制了它們的應用。我們之前的研究提出，靶向凝血調控因子而非直接作用于凝血因子，可以實現抗血栓效果并降低出血風險。因此，針對凝血調控因子設計的靶向藥物具有極高的臨床應用潛力。近年來，我們一直在推動靶向凝血調控因子的抗血栓創新藥物的臨床轉化。

此外，研究凝血調控的新機制和網絡對于深入理解止血和血栓形成具有重要意義，這為我們設計既能影響血栓又不干擾止血的創新藥物提供了基礎。例如，NGAL作為一個全新的“血友病因子”，在出血和血栓調控中的作用機制可以為我們提供許多有價值的啟示。

沃的研究所：方便透露一下您的團隊接下來的計劃嗎？

唐小芃教授：我們團隊目前圍繞“發現并完善凝血調控復雜機制和網絡”的總體思路，系統研究常見的誘發血栓因素，如腫瘤、妊娠、糖尿病和代謝紊亂等，并探索其分子機制，從而針對性地設計安全高效的抗血栓藥物。

以妊娠為例，懷孕是一個常見的血栓誘發因素，而相關藥物的使用涉及到孕婦和胎兒的健康，所以必須十分謹慎。因此，我們計劃在“凝血調控全新機制”的基礎上，深入研究妊娠誘導的血栓栓塞的特異性病理機制，并基于這些新機制設計安全有效的藥物。這將成為我們團隊未來研究的重點。

沃的研究所：回到這項研究，瑞沃德激光散斑血流成像系統在這里發揮了什么樣的作用呢？

唐小芃教授：瑞沃德的激光散斑血流成像系統是我實驗室研究和評估血栓的“金標準”，這一儀器在觀察動靜脈血栓的過程中發揮了不可或缺的作用。

它不僅提供了高分辨率的成像能力，還能實時監測血流動態，為我們研究血栓的形成與溶解提供了寶貴的數據支持。通過這一系統，我們能夠深入分析血栓相關的生理和病理變化，從而揭示出更復雜的血液流動機制與血栓調控機制。

例如，在研究不同因素對血栓形成的影響中，我們利用這一系統捕捉到了許多細微而重要的變化，幫助我們在科研工作中積累了豐富的經驗與數據。這種高效、準確的研究工具，讓我們能夠更全面地理解血栓的生物學特性及其臨床意義。

沃的研究所：聽說您從學生時代就開始使用瑞沃德的設備，還獲得過“RWD明德獎學金”（可跳轉），作為多年的老朋友，可以聊聊您對我們的看法嗎？

唐小芃教授：瑞沃德最吸引我的不僅是產品性能，更是其“以學術需求驅動創新”的價值觀。學生時代，我曾因經費有限無法購買進口設備，而瑞沃德的激光散斑系統以同等性能、更低成本解決了這一痛點。

此外，瑞沃德獎學金不僅提供資金支持，更通過組織青年學者論壇，搭建跨學科交流平臺。我曾在此活動中結識了合作單位的血栓臨床專家，為后續轉化研究鋪平道路。可以說，瑞沃德不僅是設備供應商，更是學術生態的共建者。未來，我希望與瑞沃德在“血栓精準成像技術”上深度合作，將臨床需求與工程創新結合，推動國產科研儀器走向國際前沿。

沃的研究所：據了解，您的研究方向其實一直都是圍繞于血栓領域，非常好奇您選擇持續深耕這個領域的原因，可以和我們分享一下嗎？

唐小芃教授：我的碩士與博士研究生階段均在中國科學院昆明動物研究所度過，師從著名科學家、毒素研究權威賴仞研究員。在這段旅程中，我被一個來自有毒哺乳動物的新型“凝血毒素”引導進入了血栓研究領域。在研究生階段，我意外地從有毒哺乳動物“鼩鼱”的毒素中識別出一個具有絲氨酸蛋白酶抑制活性的毒素分子。隨后對這一毒素分子的深入研究揭示了其在調控凝血方面的“獨特”機制，這一機制與蛇毒和螞蟥中的毒素分子完全不同，是我們之前從未見過的。這種獨特的機制暗示凝血系統中可能存在許多尚未被識別的新型調控機制。之后，我利用這一毒素分子作為研究工具，發現了凝血系統中不少有趣的新調控機制。因此，至今我仍專注于凝血與血栓研究領域。

沃的研究所：如今作為一名教授，您在教學過程中有沒有一些獨屬自己的風格或理念？

唐小芃教授：在本科教學和研究生指導的過程中，我常常對學生強調：不要過于迷戀書本上的知識，要勇于質疑教科書中的觀點。真正的創新往往源于大膽的思考與探索，而不是簡單地重復已有的研究。在科學研究中，跟風隨大流往往會導致缺乏深度與獨特性。因此，我鼓勵學生們保持好奇心和批判性思維，主動尋求新問題、新理論，并勇于嘗試不同的研究路徑。

我相信，只有通過質疑和探索，才能真正推動科學的發展，發現未解之謎。面對復雜的科學問題，我們必須具備獨立思考的能力，從多角度審視問題，綜合多學科的知識進行深入探討。與此同時，我也鼓勵學生們不斷學習新技術和新方法，利用前沿的研究手段去突破傳統的界限。這種勇于探索的精神，正是科學研究不斷進步的動力。

沃的研究所：關于質疑和探索，這是延續了您導師的教育理念？還是出自于您自身的科研感悟呢？有沒有印象深刻的故事可以分享一下？

唐小芃教授：在賴老師團隊時，他對“非常規研究路徑”的鼓勵讓我印象深刻。例如，當時主流觀點認為凝血調控機制主要集中在蛇毒或螞蟥毒素中，哺乳動物毒素的研究幾乎空白。但賴老師常說：“教科書上的知識是過去的發現，未來的突破往往藏在被忽視的角落。”他鼓勵我從冷門物種入手，大膽假設。

正是在這種氛圍下，我選擇研究“鼩鼱”——一種小型有毒哺乳動物。最初，團隊內外對這一方向充滿質疑，認為其毒素可能只是重復已知機制。但賴老師堅持支持我的探索，甚至親自指導實驗設計。最終，我們意外發現其毒素中的絲氨酸蛋白酶抑制劑具有完全不同于蛇毒的調控機制：它能通過結合凝血因子的非催化結構域，間接影響凝血級聯反應。這一發現徹底顛覆了傳統認知，也讓我深刻體會到——質疑“常識”和探索未知領域，往往是打開科學新大門的鑰匙。這種理念后來成為我們團隊的科研基因。

文獻原文鏈接：

https://doi.org/10.1182/blood.2024026476